FAM105A誘地細(xì)胞凋亡的機(jī)制及其在老年性癡呆癥中的功能研究.pdf

1、細(xì)胞凋亡是一種基本的生物學(xué)現(xiàn)象，對(duì)于機(jī)體調(diào)節(jié)自身生長(zhǎng)發(fā)育、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等起著重要作用。許多外來(lái)的因素都可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞色素C(Cytochromne c，Cyt-C)和凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis-inducing factor，AIF)等從線粒體外膜釋放，從而引發(fā)caspase依賴性和非依賴性途徑的細(xì)胞死亡。caspase依賴性線粒體途徑受Bcl-2家族蛋白的調(diào)控，Bcl-2家族蛋白包含有抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡兩類(lèi)功能相反的蛋

2、白，能夠調(diào)節(jié)Cyt-C從線粒體中的釋放進(jìn)而激活caspase-9前體，并引起包括caspase-3的活化等一系列下游事件，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
　　 細(xì)胞凋亡在阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)的發(fā)病中有重要意義。大腦中β淀粉樣蛋白(β-amyloid peptides，Aβ)過(guò)量產(chǎn)生形成的淀粉樣斑是AD重要的病理特征。Aβ由β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein，AP

3、P)經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶順序剪切產(chǎn)生，其具有的神經(jīng)毒性能導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。β-位點(diǎn)APP剪切酶1(β-site APP cleaving enzyme1，BACE1)是主要的β-分泌酶。研究表明BACE1對(duì)于Aβ的產(chǎn)生是必需的，BACE1水平或活性的變化會(huì)影響Aβ的生成。而B(niǎo)ACE1的水平和活性在AD病理過(guò)程中是如何調(diào)節(jié)的目前還不清楚。
　　 FAM105A是新發(fā)現(xiàn)的促凋亡蛋白，在本文中我們研究了FAM105A誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的潛

4、在機(jī)制及其在AD中的潛在未知功能。結(jié)果顯示，在HEK293T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)FAM105A會(huì)導(dǎo)致caspase-3和caspase-9的切割/激活，同時(shí)伴隨著聚ADP核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase，PARP)的切割/失活。此外，過(guò)表達(dá)FAM105A不會(huì)引起AIF和核酸內(nèi)切酶G(endonuclease G，Endo G)的釋放，但能誘導(dǎo)Cyt-C從線粒體釋放到胞質(zhì)，同時(shí)引起促凋亡蛋白Bax的蛋白水平升高，而

5、抗凋亡蛋白Bcl-2的蛋白水平下降。這些結(jié)果表明FAM105A誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程需要線粒體途徑和Bcl-2家族蛋白的共同參與。此外，我們發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)FAM105A會(huì)增加BACE1和Aβ的蛋白水平，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)FAM105A能與BACE1相互作用，調(diào)節(jié)BACE1的蛋白水平和APP的剪切。
　　 綜上所述，我們的研究確定了FAM105A調(diào)控細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制及其調(diào)控Aβ生成的潛在作用機(jī)理。這些結(jié)果為進(jìn)一步揭示FAM105A在AD病