乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中ESM-1的表達(dá)與VEGF-D的表達(dá)、淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系.pdf

1、背景和目的：
　　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑,在臨床工作中淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對(duì)乳腺癌臨床治療的選擇和判斷預(yù)后具有重要意義。隨著淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)記物相繼被發(fā)現(xiàn),特別是D2-40等一批特異性較強(qiáng)的標(biāo)記物出現(xiàn),目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中淋巴管密度較正常組織明顯增加,并與腫瘤的浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后等均有明顯關(guān)系。但淋巴管生成的原因、過(guò)程及分子機(jī)制尚不清楚。VEGF-C、D(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C、D)是目前公認(rèn)的主要淋巴管生成因子,兩

2、者與其受體VEGFR-3(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3)結(jié)合而發(fā)揮促淋巴管生成的作用。像腫瘤血管生成一樣,腫瘤淋巴管生成也需要多個(gè)腫瘤源性生長(zhǎng)因子的相互作用。最近有學(xué)者在體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型中都發(fā)現(xiàn)VEGFR-3途徑能誘導(dǎo)ESM-1(內(nèi)皮特異性分子-1)的表達(dá),同時(shí)ESM-1又在VEGFR-3介導(dǎo)的淋巴管增生途徑中扮演重要的角色[1]。在人類腫瘤中探討ESM-1與VEGFR-3途徑相關(guān)淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究很少,在人類乳腺癌中對(duì)

3、于ESM-1和VEGF-D,及其與淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究國(guó)內(nèi)外仍未見(jiàn)報(bào)道。
　　本實(shí)驗(yàn)的目的是檢測(cè)108例乳腺浸潤(rùn)性癌和20例乳腺纖維瘤組織中ESM-1與VEGF-D的表達(dá),并用D2-40標(biāo)記淋巴管內(nèi)皮,并計(jì)數(shù)微淋巴管密度(LMVD),探討ESM-1,VEGF-D與淋巴管增生三者之間的關(guān)系,以及它們與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系,以期為揭示淋巴管生成的機(jī)制提供線索,也為臨床防治乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌淋

4、巴結(jié)轉(zhuǎn)移尋求更好的途徑。
　　材料與方法：
　　(1)病例采集于汕頭大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科2006-01—2008-01期間女性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌手術(shù)切除石蠟組織標(biāo)本,入選病例術(shù)前均無(wú)放療史,有完整臨床病理資料,所有病例均經(jīng)病理檢查確診。年齡29～77歲,中位年齡44歲,TNM分期:Ⅰ期13例,Ⅱ期63例,Ⅲ期28例,Ⅳ期4例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者56例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例,其中合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者4例。入選的病例均無(wú)家族史。另外取20

5、例乳腺纖維瘤手術(shù)標(biāo)本為對(duì)照組。
　　(2)應(yīng)用免疫組織化學(xué)(IHC)SP法檢測(cè)D2-40標(biāo)記的微淋巴管密度(LMVD)以及ESM-1、VEGF-D在乳腺浸潤(rùn)性癌中的表達(dá)。
　　(3)應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　結(jié)果：
　　(1)ESM-1主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和少量細(xì)胞核中。在腫瘤組織特別是靠近癌巢的的脈管內(nèi)皮細(xì)胞也可有少量表達(dá)。ESM-1在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率均顯著高

6、于對(duì)照組(74.7.3％vs10.0%,P<0.01)。
　　(2)VEGF-D主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和少量細(xì)胞核中,在正常乳腺組織中也可有少量表達(dá);VEGF-D在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率均顯著高于對(duì)照組(64.8%vs15.0%,P<0.01)。
　　(3)經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析,在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中,ESM-1的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤的大小(P<0.01),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.01)。與年齡,TNM分期,ER,PR,C

7、erbB-2等無(wú)關(guān)。
　　(4)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中VEGF-D的陽(yáng)性表達(dá)率淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.01)。與年齡,腫瘤的大小,TNM分期,ER,PR,CerbB-2等無(wú)關(guān)。
　　(5)微淋巴管在癌組織中主要位于腫瘤邊緣區(qū),此處的微淋巴管管腔較大,數(shù)量較多,且部分微淋巴管內(nèi)可見(jiàn)癌栓形成。而在腫瘤中心區(qū)的淋巴管管多被擠壓成條索狀;。腫瘤組織中LMVD要高于對(duì)照組(17.63±4.65vs5.80±1.11,T=11.21,P<0

8、.01)。
　　(6)經(jīng)Spearman等級(jí)相關(guān)分析,乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中ESM-1與VEGF-D的表達(dá)呈顯著性相關(guān)(r=0.711,p<0.01)。LMVD與ESM-1(p<0.01)與VEGF-D(p<0.01)表達(dá)強(qiáng)度有顯著相關(guān)性。
　　結(jié)論：
　　(1)在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中ESM-1參與了腫瘤相關(guān)的淋巴管增生,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤增殖等過(guò)程。
　　(2)在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中,ESM-1的表達(dá)與VEGF-D表達(dá)

9、相關(guān)。VEGF-D可能通過(guò)激活VEGFR-3從而上調(diào)ESM-1的表達(dá)。在本實(shí)驗(yàn)中,LMVD能隨著ESM-1表達(dá)增強(qiáng)而增加,結(jié)合以往研究,提示在人體乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中,ESM-1參與了淋巴管增生,可能是通過(guò)正反饋的形式參與VEGF-D/VEGFR-3相關(guān)淋巴管增生。
　　(3)ESM-1不僅在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物非腫瘤模型中是淋巴管的增生的一個(gè)關(guān)鍵步驟,在人體腫瘤中ESM-1同樣參與了淋巴管的增生和淋巴道轉(zhuǎn)移。越來(lái)越多的證據(jù)表明ESM-1