腦白質(zhì)疏松(白質(zhì)損傷)的小血管病理機(jī)制研究.pdf

1、第三軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文腦白質(zhì)疏松（白質(zhì)損傷）的小血管病理機(jī)制研究姓名：黃勇華申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：張微微20090501第三軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文與頭顱MRJ白質(zhì)高信號(hào)的進(jìn)展相關(guān)。另一項(xiàng)前瞻性研究提示血循環(huán)中的內(nèi)皮細(xì)胞激活標(biāo)志物(IC舢vI一1、VC舢垤一1)與LA進(jìn)展相關(guān)，此相關(guān)性可能存在因果關(guān)系，并提示內(nèi)皮細(xì)胞激活可能在LA的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞黏附分子在生理上參與腦組織正常結(jié)構(gòu)和功能

2、的維持，保證內(nèi)皮細(xì)胞層的連續(xù)性、通透血腦屏障等功能，在病理過(guò)程中具有介導(dǎo)炎性細(xì)胞向正?；蜓装Y組織移動(dòng)或定位等功能，其中由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的免疫球蛋白超家族和選擇素家族兩類(lèi)黏附分子與缺血性腦損傷的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。IC觸訌1和VC_蝴1是腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞激活的標(biāo)志。IC腳Ⅵ1和VC趟Ⅵ一1主要由活化內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。腦血管內(nèi)皮損傷后可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，而炎癥的產(chǎn)生、發(fā)展與VCAM1的異常表達(dá)密切相關(guān)。白細(xì)胞從血管內(nèi)滲出是整個(gè)炎癥過(guò)程的重要組

3、成部分，白細(xì)胞的移行是通過(guò)其在血管壁上附壁滾動(dòng)、激活、緊密黏附和移行四個(gè)步驟完成的，其中激活較為關(guān)鍵。參與激活的黏附分子ICAM1外，還有VCAM一1，而激活后的過(guò)程也由VC√氣M一1和IC√蝴1等介導(dǎo)?！皃oicaCid是一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的代謝性抗氧化劑，分子生物學(xué)和基因分析揭示lipoicacid具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的行為學(xué)和基因表達(dá)的功能，能抑制培養(yǎng)的人體主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞ICⅥ汀一1和VC√蝴一1棚RNA水平的表達(dá)。研究表明其能抑制

4、VC觸Ⅵ一l和IC—蝴1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)而具有免疫調(diào)制功能。目前大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎導(dǎo)致腦部低灌注狀態(tài)是研究缺血性白質(zhì)損害的理想模型。實(shí)驗(yàn)證明雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎后，腦部的局部腦血流和腦葡萄糖利用率都顯著下降，是理想的低灌注模型。研究表明，在低灌注狀態(tài)下，白質(zhì)區(qū)域發(fā)生髓鞘脫失和軸突喪失情況，并且伴有膠質(zhì)激活情況。在低灌注區(qū)域的白質(zhì)內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了少突膠質(zhì)細(xì)胞DNA碎裂情況，提示存在凋亡情況。本課題擬：(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分：以雙側(cè)頸總動(dòng)脈

5、結(jié)扎(LBCCA)致低灌注制成缺血性白質(zhì)損害大鼠為研究對(duì)象，模擬人類(lèi)白質(zhì)疏松的循環(huán)病理基礎(chǔ)，對(duì)缺血性白質(zhì)損害的腦微小血管的結(jié)構(gòu)(特別是內(nèi)皮細(xì)胞)及其功能改變進(jìn)行系統(tǒng)性觀察，探討缺血性白質(zhì)損害的發(fā)病機(jī)制，以期為針對(duì)白質(zhì)損害的治療研究提供理論基礎(chǔ)。(2)人尸解標(biāo)本：利用常規(guī)組織化學(xué)和免疫組化技術(shù)對(duì)腦白質(zhì)疏松患者的腦小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行深入研究，探討腦小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變與功能的異常以及與腦白質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系。方法；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分：(1)建立雙