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文檔簡介
1、目的:本研究旨在觀察水蛭對博來霉素誘發(fā)的肺間質(zhì)纖維化的治療作用,通過檢測大鼠血清和肺組織轉(zhuǎn)化生長因子β<,1>(transforming growth factor-β<,1>,TGF-β<,1>)及纖溶酶原激活物抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的水平,探討水蛭干預肺纖維化的效果及可能的作用機制,為臨床治療開辟新的思路。 方法: 清潔級健康、雄性SD大鼠(河北
2、醫(yī)科大學實驗動物中心提供)120只,適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后,隨機分為正常對照組(C組);模型組(B組);水蛭干預組(H組);激素干預組(D組)。各組又按1天、3天、7天、14天、28天5個時間點分為5個亞組,每個亞組6只大鼠。C組氣管穿刺注入生理鹽水,B組、H組和D組氣管內(nèi)注入博來霉素A<,5>(5mg/kg)復制成肺間質(zhì)纖維化模型,C組和B組與造模當天大鼠清醒后開始給予生理鹽水灌胃,H組則于清醒后給予水蛭粉4g/kg灌胃,D組于清醒后給予地
3、塞米松(DEX)0.5mg/kg腹腔注射。各組動物分別于造模后1天、3天、7天、14天、28天處死。取材:右肺做HE、Masson染色及用免疫組織化學法測定肺組織中TGF-β<,1>、PAI-1,圖像分析半定量測定TGF-β<,1>、PAI-1的陽性面積比。右肺下葉測定組織膠原含量,檢測大鼠血清和肺泡灌洗液中TGF-β<,1>的含量。觀察水蛭的治療效果,并分析TGF-β<,1>和PAI-1的相關(guān)性。 結(jié)果: 1、肺組織H
4、E染色、Masson染色:正常對照組各時相點均未出現(xiàn)明顯的病理變化。模型組第1天肺泡腔內(nèi)出現(xiàn)巨噬細胞、中性粒細胞浸潤。第3天肺泡腔內(nèi)巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞滲出增多,肺泡隔稍增寬,肺泡炎加重。第7天肺泡腔內(nèi)仍有大量炎性細胞滲出,形成嚴重肺泡炎,成纖維細胞開始增生,毛細血管增生,病灶內(nèi)肺泡萎陷。第14天肺泡炎逐漸減輕,肺泡壁增厚,肺纖維組織合成增加。第28天肺泡炎已不明顯,肺纖維化程度加重,肺泡結(jié)構(gòu)破壞,肺泡腔消失。水蛭組和激素組肺
5、泡間隔增寬較模型組明顯減輕,單核細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤較輕,肺泡結(jié)構(gòu)基本正常,纖維化的病理改變也較模型組明顯減輕。模型組、水蛭組、激素組肺泡炎各期均明顯比正常對照組重,而肺纖維化在第14天和第28天與正常對照組比較差異顯著。水蛭組、激素組與模型組病理變化有同一規(guī)律,但肺泡炎、肺纖維化程度都輕于模型組。 2、羥脯氨酸(HYP)含量:第1天和第3天肺組織HYP含量模型組(0.29±0.04,0.40±0.07)和水蛭組(0.27
6、±0.03,0.36±0.04)、激素組(0.27±0.04,0.36±0.04)均輕微高于正常對照組(0.25±0.01),但差異無統(tǒng)計學意義(均p>0.05),模型組HYP含量隨造模時間的延長逐漸增高,自第7天始升高明顯,而水蛭組和激素組HYP含量呈低水平增高趨勢。7天、14天、28天水蛭組(0.55±0.08,0.66±0.05,0.74±0.10)和激素組(0.57±0.07,0.69±0.03,0.77±0.09)與模型組(0
7、.71.±0.08,0.82±0.05,0.91±0.04)比較差異均有統(tǒng)計學意義(p<0.01.)。各時相點水蛭組HYP含量均低于激素組,但無顯著性差異(p>0.05)。正常對照組各時相點方差分析HYP含量無統(tǒng)計學差異(p>0.05)。 3、肺組織PAI-1面積百分比:模型組大鼠肺組織PAl.1陽性表達明顯增多,3-28天時間點與正常對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(p<0.01);水蛭組的PAI-1陽性表達各時間點均低于模型組,
8、7-28天時間點水蛭組(6.52±0.70,8.77±0.84,10.88±0.85)與模型組(9.34±1.08,15.60±1.14,18.11±0.84)比較差異均有統(tǒng)計學意義(p<0.01),1~3天時間點水蛭組(3.59土0.64,4.34±0.75)與正常對照組(3.67±0.53)比較差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05),而7-28天時間點明顯高于正常對照組(p<0.01)。激素組各時間點陽性面積百分比較水蛭組有所上升,但差異
9、無統(tǒng)計學意義(p>0.05)。各組1天點比較差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05)。 4、血清和肺泡灌洗液TGF-β<,1>。含量:3天、7天、14天、28天各時間點模型組血清TGF-β<,1>含量均較正常對照組、水蛭組及激素組明顯增高(p<0.01),1天點模型組TGF-β<,1>含量稍高于其它各組,但無統(tǒng)計學意義;各時間點水蛭組血清TGF-β<,1>含量高于正常對照組(p<0.01);激素組血清各時間點TGF-β<,1>含量略高于
10、水蛭組,但無統(tǒng)計學意義(p>0.05),水蛭在抑制肺纖維化大鼠TGF-β<,1>表達方面不優(yōu)于激素;肺泡灌洗液與血清各時間點TGF-β<,1>含量變化一致。 5、肺組織TGF-β<,1>面積百分比:模型組大鼠TGF-β<,1>表達量高于正常對照組、水蛭組及激素組,3-28天時間點與三組比較均有統(tǒng)計學差異(p<0.01)。水蛭組TGF-β<,1>的陽性表達各時間點均低于模型組,7~28天時間點水蛭組(5.69±0.41,7.11±
11、0.68,7.65±0.70)與模型組(9.54±1.20,14.45±1.36,17.05±1.39)比較差異均有統(tǒng)計學意義(p<0.01);1-3天時間點水蛭組(3.52±0.50,4.09±0.53)與正常對照組(3.81.±0.67)比較差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05),而7-28天時間點水蛭組(5.69±0.41,7.11±0.68,7.65±0.70)明顯高于正常對照組(3.81±0.67)(p<0.01.)。激素組各時間點
12、陽性積分較水蛭組有所上升,但差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05);正常對照組的少數(shù)支氣管粘膜上皮細胞的胞漿可發(fā)現(xiàn)少量TGF-β<,1>蛋白弱表達,也可偶見TGF-β<,1>弱陽性的肺胞巨噬細胞。 6、血漿PAI-1活性變化:模型組(0.39±0.02)、水蛭組(0.34±0.04)和激素組(0.35±0.05)的PAI-1活性在1天點與正常對照組(0.36±0.05)比較,差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05);模型組3-28天點PAI-
13、1顯著高于正常對照組(P<0.01);而水蛭組3-28天組PAI-1活性明顯低于模型組(P<0.01);激素組3-28天組PAI-1活性顯著高于水蛭組(p<0.01)。7血清TGF-β<,1>含量與肺組織PAI-1陽性面積比的相關(guān)分析:模型組實驗各時間點血清的TGF-β<,1>含量與肺組織的PAI-1陽性面積比之間經(jīng)等級相關(guān)分析顯示兩者呈正相關(guān)(r<,s>=0.936,P<0.01)。 結(jié)論: 1、水蛭可減少博來霉素誘發(fā)
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