纈沙坦對腎血管性高血壓大鼠心肌肥厚及對CTGF表達的影響.pdf

1、研究背景和目的:
　　 高血壓是一種與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)的以血壓增高為主要臨床表現(xiàn)的綜合癥,主要累及心、腦、腎、大動脈及外周血管等組織器官，引起心肌肥厚、心力衰竭、腦卒中、腎功能不全等一系列疾病，是引起機體致殘致死的元兇。在高血壓發(fā)病機制研究中，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活被認為是高血壓發(fā)病的一個重要機制，作為其核心效應(yīng)分子，血管緊張素Ⅱ（Angiotensin II，Ang Ⅱ）通過與Ang Ⅱ 1型跨膜受體

2、（AT1）特異性結(jié)合而發(fā)揮一系列生物學(xué)作用,以如促纖維化、促氧化、促細胞生長、促血管形成。通過對血管緊張素受體拮抗劑的基礎(chǔ)和臨床研究均已證實，纈沙坦是有效的降壓藥物，可選擇性阻斷來自循環(huán)或以自分泌和旁分泌途徑生成的AngII與AT1受體的結(jié)合，對AT2受體幾乎無作用，具有抗高血壓、阻止或逆轉(zhuǎn)心臟與血管的重構(gòu)、腎臟保護、利尿利鈉等作用。但纈沙坦抑制或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的機制尚不十分清楚。結(jié)締組織生長因子（CTGF）是新近發(fā)現(xiàn)的分泌性多肽，具有多

3、種多樣的生物學(xué)特性，在體內(nèi)參與胚胎發(fā)育、細胞增生、分化及創(chuàng)傷愈合等。CTGF可促進細胞的粘附、增生、和細胞外基質(zhì)形成。在生理狀態(tài)下，機體組織可有基礎(chǔ)量CTGF分泌；而在病理狀態(tài)時，CTGF的過度表達與某些纖維化或增生性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。隨著相關(guān)研究的深入，更多證據(jù)表明高血壓可引起心肌CTGF mRNA表達增加，且CTGF mRNA的表達與心肌肥厚的程度密切相關(guān)。本課題旨在研究腎血管性高血壓(RVH)大鼠心肌肥厚及結(jié)締組織生長因子(CT

4、GF)的表達情況，探討纈沙坦逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的可能機制。
　　 研究方法:
　　 雄性Sprague-Dawley大鼠若干只，用兩腎一夾（two-kidney，one-clip：2K1C）方法構(gòu)建腎血管性高血壓（RVH）大鼠模型。4周后構(gòu)建成功的RVH大鼠32只隨機分成4組: 治療組1(RT1)及其對照組1(RC1)、治療組2(RT2)及其對照組2(RC2)，同時設(shè)假手術(shù)對照組(SC)。RT1和RT2給予AT1拮抗劑纈沙坦（

5、灌胃法，30mg·kg-1·d-1）分別治療4周和8周，RC1和RC2單純給予等量雙蒸水灌胃。4或8周后檢測尾動脈壓（SBP），處死動物，測量左心室重(LVW)、左心室重量與體重之比（LVW/BW），心肌VG膠原染色，應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)法（RT-PCR）檢測心肌CTGF mRNA的表達，免疫組織化學(xué)染色法檢測心肌CTGF蛋白質(zhì)的表達。
　　 研究結(jié)果:
　　 1.2K1C手術(shù)后4周，尾動脈壓（SBP）上升>50mm

6、Hg（P＜0.01）,模型構(gòu)建成功，假手術(shù)組血壓無明顯變化。
　　 2.給予纈沙坦治療后，RT1組SBP平均下降33mmHg,RT2平均下降63mmHg。與治療前相比，對照組血壓無明顯下降，且進一步升高約7-11mmHg。
　　 2.與假手術(shù)組相比，RVH大鼠術(shù)后第8周LVW、LVW/BW及心肌膠原沉積明顯增加,第12周進一步加重。與 RC1和RC2相比，纈沙坦治療組（RT1和RT2）LVW、LVW/BW顯著降低（P＜0

7、.01)，心肌組織中膠原沉積明顯減輕，心肌肥厚程度減輕。
　　 3.與假手術(shù)組相比，RC1和RC2組CTGF mRNA表達顯著增加（P＜0.05），且RC2較RC1增加更明顯；纈沙坦治療4周（RT1）或8周（RT2）后，其表達較相應(yīng)未治療組（RC1和RC2）顯著降低(P＜0.05）。
　　 4.與假手術(shù)組相比，RC1和RC2組CTGF蛋白表達顯著增加（P＜0.01)，且RC2較RC1增加更明顯(P＜0.05）；纈沙坦治療

8、4周（RT1）或8周（RT2）后，其表達較相應(yīng)未治療組（RC1和RC2）顯著降低(P＜0.01）。
　　 結(jié)論:
　　 1.纈沙坦明顯降低血壓、逆轉(zhuǎn)左室肥厚，減輕心肌纖維化，且這些效應(yīng)具有時間依賴性。
　　 2.腎血管性高血壓大鼠CTGF mRNA和蛋白表達增多，纈沙坦能部分抑制其過度表達。
　　 3.CTGF表達的增高可能參與了高血壓左室重構(gòu)的過程。CTGF表達的降低可能是AT1受體拮抗劑預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心肌