非小細胞肺癌中Survivin基因的表達與臨床意義.pdf

1、目的：肺癌為當今世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，且呈上升趨勢。盡管采用手術、化療和放療等綜合治療措施，肺癌患者的生存率也不理想，總體5年生存率仍低于14％[1]。故醫(yī)學界希望能找到一種新的診斷指標和治療方法，能更有效的提高肺癌的早期診斷率以及肺癌的有效治療，來延長患者的生存期。癌基因的激活或抑癌基因的失活導致細胞增殖異常和凋亡障礙是肺癌發(fā)生發(fā)展的關鍵，也是癌細胞產(chǎn)生耐藥性的重要機制之一。細胞凋亡是一種基因控制的程序性死亡的過程，于細胞

2、的分化、生長和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有密切關系，也是影響腫瘤發(fā)生的重要因素。細胞凋亡異常會導致細胞的異常增殖和無序生長。因此對凋亡因子在腫瘤中的作用進行相關研究，不僅有利于腫瘤防護的研究，而且有助于對細胞凋亡失衡引起的腫瘤采用更有效的治療。基因的異常先于形態(tài)學改變，因此篩選發(fā)生率高、特異性強的異?；蚣搬槍Ξ惓；虻陌邢蛑委煵呗杂型蔀榉伟┰\斷和有效治療的新方法。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein IAP)是

3、發(fā)現(xiàn)Bcl-2家族后另一大類凋亡調(diào)控蛋白家族，是抑制細胞凋亡的重要成分，其家族凋亡抑制作用遠遠強于Bcl-2家族。而Survivin基因是1997年由耶魯大學Ambrosini[2]等發(fā)現(xiàn)的分子量最小的IAP家族成員，具有最強的凋亡抑制作用。Survivin基因定位于人類染色體17q25，靠近端粒，全長14.7kb，是包括4個外顯子和3個內(nèi)含子的胞質(zhì)蛋白。Survivin基因具有促進細胞增殖和抑制細胞凋亡的雙重功能，在組織分布上也有其特

4、異性，僅表達于腫瘤組織，而不在正常終末組織中表達。體外實驗表明，Survivin主要通過抑制Fas/caspase-8和Bax、細胞色素C誘導caspase-9的活化，兩條途徑最終都通過與細胞內(nèi)微管的聚合和解聚，抑制效應蛋白caspase-3、caspase-7，從而抑制細胞凋亡。Survivin也可通過P21間接抑制caspase，其機制是Survivin與細胞周期調(diào)控因子CDK4形成Survivin-CDK4復合體，使得P21從CD

5、K4的復合體中釋放出來，P21進一步與線粒體caspase-3結合，抑制其活性，阻止細胞凋亡。同時Survivin基因也參與機體的血管的形成。血管形成素-1(Ang-1)是胚胎的血管形成中維持血管穩(wěn)定和管腔形成的關鍵因子，Ang-1的作用依賴于Survivin的表達上調(diào)[3]。有文獻證實，Survivin基因在腫瘤的耐藥的形成中也發(fā)揮著重要作用。由于Survivin在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的獨特作用，使其有望成為腫瘤診斷的一個新指標，治療的一個

6、新靶點。 本實驗擬通過免疫組織化學染色的方法，觀察Survivin基因在非小細胞肺癌中的表達情況，以及Survivin基因的表達與非小細胞肺癌的組織類型、分期、分化程度和淋巴轉(zhuǎn)移的內(nèi)在聯(lián)系，為臨床上非小細胞肺癌的診斷和有效治療提供理論依據(jù)。 方法：應用鏈霉素抗生物素蛋白-生物素免疫染色(S-P法)檢測。收集瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院胸心外科2006年1月-12月間50例手術后非小細胞肺癌標本、30例非腫瘤肺部疾病標本和30例癌旁

7、正常組織標本(均經(jīng)病理證實)。檢測上述標本中Survivin基因的表達。 結果：Survivin基因在非小細胞肺癌中呈過度表達(75％)；而在肺部非腫瘤疾病和癌旁正常組織中低表達(0.07％和0.03％)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。Survivin基因表達與年齡、性別和腫瘤組織類型無關(P>0.05)，與非小細胞肺癌組織分化程度、分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關(P<0.05)。其中Survivin基因在高分化非小細胞肺癌組織中陽性率

8、為50％(5/10)，中分化組織中為64％(16/25)，低分化組織中為93.3％(14/15)。在Ⅰ期非小細胞肺癌組織中陽性率為50％(8/16)，Ⅱ期陽性率為71.43％(15/21)，Ⅲ期為92.3％(12/13)。有淋巴結轉(zhuǎn)移組Survivin陽性率為86.36％(19/22)，而無淋巴結轉(zhuǎn)移組陽性率為57.14％(16/28)。 結論： 1．Survivin在非小細胞肺癌中高度表達，在非腫瘤性肺部疾病和癌旁正常