非洛地平單層滲透泵控釋制劑的研制.pdf

1、目的：非洛地平是一種二氫吡啶類的選擇性鈣離子拮抗劑，用于治療心血管疾病，特別是高血壓，目前該藥在國內(nèi)外只有緩釋片上市，又名依波定。為了提高藥物的穩(wěn)定性和療效，減少給藥次數(shù)，同時(shí)避免藥物對胃腸道的刺激，本研究采用滲透泵技術(shù)研制出非洛地平單層滲透泵片。
　　方法：本研究以非洛地平為模型藥物，在藥物和輔料性質(zhì)的基礎(chǔ)上制備了非洛地平單層滲透泵片。選用磺丁基醚－β－環(huán)糊精（SBE-β-CD）、氯化鈉、5％聚維酮（PVP）的乙醇溶液等作為片心

2、材料，以醋酸纖維素為包衣材料，聚乙二醇400(PEG400)為致孔劑，鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）為增塑劑，丙酮為溶劑制備包衣液；采用鍋包衣法制備滲透泵片。在參考文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，初步確定了包衣過程中的包衣鍋轉(zhuǎn)速、包衣溫度和噴霧壓力。對非洛地平單層滲透泵片的片芯中增溶劑種類和用量、促滲劑的種類和用量、衣膜處方、制備工藝和體外釋藥條件等方面進(jìn)行考察，并以相似因子法評價(jià)體外釋藥曲線的相似性。在單因素實(shí)驗(yàn)考察的基礎(chǔ)上，選擇SBE-β-CD、

3、氯化鈉和PEG400的用量及控釋膜的增重作為4個影響因素，進(jìn)行四因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。采用加權(quán)評分法，以相關(guān)系數(shù)r和2h、6h、12h的累積釋藥量為評價(jià)指標(biāo)，將多個評價(jià)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為單一指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)。通過正交試驗(yàn)得到最優(yōu)處方，按優(yōu)化處方制備非洛地平單層滲透泵片，考察體外釋放度，并對體外釋藥模型進(jìn)行擬合。
　　對自制片進(jìn)行質(zhì)量控制研究，考察精密度、回收率、含量測定、穩(wěn)定性等一系列檢查項(xiàng)目，其中影響因素實(shí)驗(yàn)包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射，分

4、別在0、5、10天取樣對其外觀、含量和釋放度進(jìn)行考察。加速實(shí)驗(yàn)是在40℃下，相對濕度75%條件下放置6個月，考察其外觀、含量和釋放度。其中含量測定條件為：色譜柱：ODS-2HYPERSIL（250mm×4.6mm,4.6μm）；流動相：乙腈-甲醇-磷酸鹽緩沖液(pH3.0)(2:1:2)；流速：1.0ml/min；柱溫：30℃；檢測波長：362nm；進(jìn)樣量：20μL。
　　體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗(yàn)：采用隨機(jī)分組的方法將Beagle犬分為

5、兩組，分別口服給予市售非洛地平緩釋片和自制的非洛地平單層滲透泵片，于預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取血，處理血漿后進(jìn)行分析，一周之后進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)。用高效液相色譜法測定血藥濃度，并計(jì)算各個藥代動力學(xué)參數(shù)及相對生物利用度。
　　結(jié)果：（1）通過單因素考察和正交試驗(yàn)確定了制備非洛地平單層滲透泵片的最佳處方和工藝。最佳處方是非洛地平含量為5mg,SBE-β-CD的用量為0.06g,氯化鈉的用量為0.1g,片重為0.2g,片芯直徑為7mm,硬度為7.0k

6、g·mm-2。包衣液中DEP的用量為醋酸纖維素質(zhì)量的15%，致孔劑PEG400的用量為醋酸纖維素質(zhì)量的25%，包衣增重為3%。最佳包衣工藝為：包衣鍋轉(zhuǎn)速為35r·min-1，包衣溫度為35℃，噴霧速度為8ml·min-1～9ml·min-1。
　?。?）用HLPC法對非洛地平進(jìn)行體外含量測定，檢測波長為362nm,保留時(shí)間為24.8min，輔料對測定無干擾，線性回歸方程為y=11800x+37.79，r=0.9997,在4μg·m

7、l-1～14μg·ml-1的范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好?；厥章蕿?7.36%～98.88%，日內(nèi)精密度RSD為0.34%～0.46%，日間精密度RSD為0.76%～0.91%。
　　影響因素試驗(yàn)中，在92.5％和75％的相對濕度下樣品均吸濕，外觀、含量和釋放度均有變化；在光照強(qiáng)度為4500±500lx的條件下照射5天和10天時(shí)，片的外觀無變化，釋放度和含量均有所下降；在60℃下放置5天和10天后，外觀、含量和釋放度均無明顯變化。加速實(shí)驗(yàn)

8、6個月后樣品的外觀、含量和釋放度均無變化。
　?。?）藥代動力學(xué)研究，各參數(shù)如下：
　　在藥代動力學(xué)研究中，血漿中各組分的峰和樣品峰的分離度良好，線性回歸方程為A=56.241C+348.74(r=0.9963),在1ng/ml～80ng/ml的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，自制片劑和市售片劑的各項(xiàng)藥動學(xué)參數(shù)分別為：
　　市售片劑
　　自制片劑
　　Tmax(h)
　　4.00
　　6.00
　　C

9、max(ng·ml-1)
　　29.10
　　38.93
　　AUC(ng·h·ml-1)
　　407.447
　　468.411
　　MRT
　　13.098
　　12.085
　　與市售片劑相比，自制片劑的藥物達(dá)峰時(shí)間和MRT均延長，而峰濃度降低。
　　結(jié)論：非洛地平單層滲透泵片具有顯著的控釋制劑釋藥特征，符合零級釋藥動力學(xué)模型，制備工藝簡單，重現(xiàn)性好，高溫不影響制劑的穩(wěn)定