鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片的研制.pdf

1、目的:鹽酸坦洛新是一種新型的α1A腎上腺素受體拮抗劑,1993年首次在日本上市。本品能顯著改善前列腺增生引起的排尿困難和夜間尿頻、殘尿感等癥狀,可以超選擇性地阻斷膀胱頸、前列腺受體及被膜的平滑肌α1A受體、降低平滑肌張力、減少下尿路阻力、明顯改善排尿癥狀,從而達到治療前列腺增生癥的目的,在同類藥物中毒副作用最小,并對其它部位的α受體阻斷影響很小,作用部位更為明確,因此它的α受體阻滯副作用更小。將鹽酸坦洛新制成滲透泵型控制片,可有效地降低

2、它的肝首過效應,提高生物利用度,減少服藥次數(shù),降低用藥成本。
　　 方法:用單沖壓片機制備片芯,以醋酸纖維素為包衣材料,PEG4000為致孔劑,丙酮:水(100:3)為溶劑配制包衣液,鍋包衣法制備鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片。在文獻和預實驗基礎(chǔ)上初步確定了包衣過程中的包衣溫度、包衣鍋轉(zhuǎn)速和噴霧壓力。對鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片的片芯含藥層、助推層,衣膜組成,制備工藝,和體外釋藥條件等因素進行了單因素考察。并以相似因子法評價其體外釋

3、藥曲線的相似性。在上述實驗基礎(chǔ)上選擇藥層中PEO的用量、助推層中促滲劑的用量、增塑劑和致孔劑的用量和包衣膜重量作為4個影響因素,分別選取3個水平,按L9(34)正交實驗,采用加權(quán)評分法,以4、8、12小時的釋放量為3個評分點確定優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方制備鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片,進行體外釋放度實驗,得到累積釋放的曲線。
　　 釋放度實驗依照《中國人民共和國藥典》2005年版二部附錄X C溶出度測定法第一法裝置,以0.1mol/L

4、的鹽酸100 ml為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速100 rpm,介質(zhì)溫度(37.0±0.5)℃,分別在1、2、4、6、8、10、12小時取液2 ml同時補充等體積同溫釋放介質(zhì),過0.45μm微孔濾膜后,續(xù)濾液作為供試溶液。另精密取鹽酸坦洛新10 mg置100 ml量瓶中,定容搖勻后精密取1 ml定容于100 ml量瓶中,作為對照溶液。在下述色譜條件下,對對照溶液和供試溶液進行測定,按峰面積計算累積釋放度。
　　 在文獻和預實驗基礎(chǔ)上,建立了高

5、效液相分析方法測定鹽酸坦洛新。色譜條件:色譜柱為Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm、);流動相為甲醇-乙腈-磷酸溶液(30:20:50);流速為1.0 ml/min;檢測波長為223 nm。
　　 對鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片進行了初步穩(wěn)定性考察,影響因素實驗包括高溫、高濕、強光照射3個影響因素實驗,分別在0、5、10天取樣對其外觀、含量、釋放度進行考察。加速實驗是在60℃下,相對濕度75％條件下分別在0、

6、6個月取樣對其外觀、含量、釋放度進行考察。
　　 體內(nèi)藥代動力學實驗:以Beagle犬為實驗動物,采用隨機分組的方法將Beagle犬分為兩組,分別口服給予鹽酸坦洛新原料藥和自制鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片,在預定的時間點取血,對血漿處理后進行分析,清洗一周以后進行交叉實驗。用高效液相-熒光色譜法測定給藥后不同時間點的血藥濃度,采用非隔室模型方法計算各種藥動學參數(shù)。
　　 結(jié)果:通過單因素考察和正交實驗,篩選出壓片工藝為片芯

7、直徑7mm,硬度7～8kg,片重140mg。包衣工藝為:包衣溫度40℃,包衣鍋轉(zhuǎn)速35rpm,噴霧壓力2 kg/cm2。最佳處方為:滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉,包衣液中PEG4000是醋酸纖維素的10％(g/g),包衣膜重量是片芯的8％,醋酸纖維素的濃度為3％(w/v)。
　　 用HPLC法對鹽酸坦洛新進行體外含量測定,其保留時間為4.5 min,輔料對測定無干擾,y=20858x-1961.3,r=0.9993,在1.8μg/ml

8、的范圍內(nèi),線性關(guān)系良好。日間精密度RSD為1.04～1.85％,日內(nèi)精密度RSD為0.25～0.43％,回收率為98.96～100.12％。
　　 影響因素實驗中,在92.5％的相對濕度下樣品在5天和10天時吸濕嚴重,而在75％的相對濕度下樣品在5天和10天時變化不大,10天后外觀、含量和釋放不變;在60℃和4500±500 lx強光照射條件下,10天后樣品外觀、含量和釋放都不變。加速實驗中,在6個月后樣品外觀、含量和釋放均不變

9、。
　　 藥物動力學研究,其主要的藥動學參數(shù)分別為:雙層滲透泵片和原料藥的Tmax(h)分別為4.67±0.76和3.33±0.92;Cmax(ng/ml)分別為89.34±4.02和228.99±18.58;MRT(h)分別為5.86±1.79和1.84±1.28。
　　 可見雙層滲透泵片與原料藥相比,藥物達峰濃度的時間和MRT均延長,而峰濃度降低。
　　 結(jié)論:鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片具有顯著控釋制劑的釋藥