鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片的研制.pdf

1、目的:鹽酸坦洛新是一種新型的α1A腎上腺素受體拮抗劑,1993年首次在日本上市。本品能顯著改善前列腺增生引起的排尿困難和夜間尿頻、殘尿感等癥狀,可以超選擇性地阻斷膀胱頸、前列腺受體及被膜的平滑肌α1A受體、降低平滑肌張力、減少下尿路阻力、明顯改善排尿癥狀,從而達(dá)到治療前列腺增生癥的目的,在同類藥物中毒副作用最小,并對(duì)其它部位的α受體阻斷影響很小,作用部位更為明確,因此它的α受體阻滯副作用更小。將鹽酸坦洛新制成滲透泵型控制片,可有效地降低

2、它的肝首過效應(yīng),提高生物利用度,減少服藥次數(shù),降低用藥成本。
　　 方法:用單沖壓片機(jī)制備片芯,以醋酸纖維素為包衣材料,PEG4000為致孔劑,丙酮:水(100:3)為溶劑配制包衣液,鍋包衣法制備鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片。在文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上初步確定了包衣過程中的包衣溫度、包衣鍋轉(zhuǎn)速和噴霧壓力。對(duì)鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片的片芯含藥層、助推層,衣膜組成,制備工藝,和體外釋藥條件等因素進(jìn)行了單因素考察。并以相似因子法評(píng)價(jià)其體外釋

3、藥曲線的相似性。在上述實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上選擇藥層中PEO的用量、助推層中促滲劑的用量、增塑劑和致孔劑的用量和包衣膜重量作為4個(gè)影響因素,分別選取3個(gè)水平,按L9(34)正交實(shí)驗(yàn),采用加權(quán)評(píng)分法,以4、8、12小時(shí)的釋放量為3個(gè)評(píng)分點(diǎn)確定優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方制備鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片,進(jìn)行體外釋放度實(shí)驗(yàn),得到累積釋放的曲線。
　　 釋放度實(shí)驗(yàn)依照《中國人民共和國藥典》2005年版二部附錄X C溶出度測(cè)定法第一法裝置,以0.1mol/L

4、的鹽酸100 ml為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速100 rpm,介質(zhì)溫度(37.0±0.5)℃,分別在1、2、4、6、8、10、12小時(shí)取液2 ml同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫釋放介質(zhì),過0.45μm微孔濾膜后,續(xù)濾液作為供試溶液。另精密取鹽酸坦洛新10 mg置100 ml量瓶中,定容搖勻后精密取1 ml定容于100 ml量瓶中,作為對(duì)照溶液。在下述色譜條件下,對(duì)對(duì)照溶液和供試溶液進(jìn)行測(cè)定,按峰面積計(jì)算累積釋放度。
　　 在文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,建立了高

5、效液相分析方法測(cè)定鹽酸坦洛新。色譜條件:色譜柱為Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm、);流動(dòng)相為甲醇-乙腈-磷酸溶液(30:20:50);流速為1.0 ml/min;檢測(cè)波長為223 nm。
　　 對(duì)鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考察,影響因素實(shí)驗(yàn)包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射3個(gè)影響因素實(shí)驗(yàn),分別在0、5、10天取樣對(duì)其外觀、含量、釋放度進(jìn)行考察。加速實(shí)驗(yàn)是在60℃下,相對(duì)濕度75％條件下分別在0、

6、6個(gè)月取樣對(duì)其外觀、含量、釋放度進(jìn)行考察。
　　 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn):以Beagle犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,采用隨機(jī)分組的方法將Beagle犬分為兩組,分別口服給予鹽酸坦洛新原料藥和自制鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片,在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)取血,對(duì)血漿處理后進(jìn)行分析,清洗一周以后進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)。用高效液相-熒光色譜法測(cè)定給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度,采用非隔室模型方法計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　　 結(jié)果:通過單因素考察和正交實(shí)驗(yàn),篩選出壓片工藝為片芯

7、直徑7mm,硬度7～8kg,片重140mg。包衣工藝為:包衣溫度40℃,包衣鍋轉(zhuǎn)速35rpm,噴霧壓力2 kg/cm2。最佳處方為:滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉,包衣液中PEG4000是醋酸纖維素的10％(g/g),包衣膜重量是片芯的8％,醋酸纖維素的濃度為3％(w/v)。
　　 用HPLC法對(duì)鹽酸坦洛新進(jìn)行體外含量測(cè)定,其保留時(shí)間為4.5 min,輔料對(duì)測(cè)定無干擾,y=20858x-1961.3,r=0.9993,在1.8μg/ml

8、的范圍內(nèi),線性關(guān)系良好。日間精密度RSD為1.04～1.85％,日內(nèi)精密度RSD為0.25～0.43％,回收率為98.96～100.12％。
　　 影響因素實(shí)驗(yàn)中,在92.5％的相對(duì)濕度下樣品在5天和10天時(shí)吸濕嚴(yán)重,而在75％的相對(duì)濕度下樣品在5天和10天時(shí)變化不大,10天后外觀、含量和釋放不變;在60℃和4500±500 lx強(qiáng)光照射條件下,10天后樣品外觀、含量和釋放都不變。加速實(shí)驗(yàn)中,在6個(gè)月后樣品外觀、含量和釋放均不變

9、。
　　 藥物動(dòng)力學(xué)研究,其主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為:雙層滲透泵片和原料藥的Tmax(h)分別為4.67±0.76和3.33±0.92;Cmax(ng/ml)分別為89.34±4.02和228.99±18.58;MRT(h)分別為5.86±1.79和1.84±1.28。
　　 可見雙層滲透泵片與原料藥相比,藥物達(dá)峰濃度的時(shí)間和MRT均延長,而峰濃度降低。
　　 結(jié)論:鹽酸坦洛新雙層滲透泵控釋片具有顯著控釋制劑的釋藥