抗癌藥地西他濱的合成研究.pdf

1、地西他濱是一類新型的核苷類似物抗癌化療劑，英文名為Decitabine，是天然核苷2'-脫氧胞苷類似物，化學(xué)名稱為4-氨基-1-（2-脫氧-β-D-赤型-呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2-酮。該藥物分別于2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合癥。由于其特殊的藥物作用機(jī)制，地西他濱引起了廣大學(xué)者的研究興趣，但是目前對(duì)其完整的合成路線報(bào)道甚少，因此對(duì)其工藝研究和改進(jìn)尤為重要。
　

2、　 在文獻(xiàn)分析的基礎(chǔ)上，研究了地西他濱合成路線一，以2-脫氧-D-核糖為原料經(jīng)乙?；磻?yīng)合成三乙?；撗鹾颂?，并首次得到1，3，4-三-O-乙?；?2-脫氧-D-赤型-吡喃糖的晶體，然后與三甲基硅基保護(hù)的5-氮雜胞嘧啶在TMSOTf的作用下經(jīng)過(guò)糖苷化反應(yīng)得到1-（3，5-二-O-乙?；?2-脫氧-D-核糖）-5-氮雜胞嘧啶，最后水解、柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率為34％?？疾炝送读媳取⒎磻?yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和催化劑用量在各步反應(yīng)中的影響，得

3、到了較優(yōu)的工藝參數(shù)：1，3，5-三-O-乙?；?2-脫氧-D-核糖的合成以吡啶作為溶劑及縛酸劑，2-脫氧-D-核糖與乙酸酐摩爾比為1:3.5，室溫反應(yīng)24小時(shí)，收率為97％；1-（3，5-二-O-乙?；?2-脫氧-D-核糖）-5-氮雜胞嘧啶的合成投料摩爾比為三乙?；颂牵?-氮雜胞嘧啶：（NH4）2SO4：TMSOTf=1:1.5:0.03:2.3，先以HMDS為溶劑回流2.5h，對(duì)5-氮雜胞嘧啶進(jìn)行保護(hù)，后不經(jīng)分離以1，2-二氯乙烷為

4、溶劑，室溫反應(yīng)12小時(shí)，收率為70％。地西他濱的合成以甲醇為溶劑，通入氨氣進(jìn)行脫保護(hù)，摸索得到可TLC成功分離地西他濱α，β異構(gòu)體的展開(kāi)劑體積比：V乙酸乙酯：V甲酸：V水：V甲醇=65:5:5:30。
　　 地西他濱合成路線二以2-脫氧-D-核糖為原料在酸催化作用下得到甲基糖苷，再通過(guò)苯甲酸等試劑的酯化作用保護(hù)側(cè)鏈羥基，然后與三甲基硅基保護(hù)的5-氮雜胞嘧啶在TMSOTf的作用下經(jīng)過(guò)糖苷縮合反應(yīng)得到1-（3，5-二-O-苯甲?；?