賴諾普利和曲沙他濱的合成工藝研究.pdf

1、本論文由以下兩個(gè)部分組成:
　?、?、賴諾普利的合成工藝研究
　?、颉⑶乘麨I的合成工藝研究
　　第一部分:賴諾普利(lisinopril)，化學(xué)命名為:N-{N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-賴氨酰）-L-脯氨酸，商品名分別為Prinivil和Prinzide的賴諾普利藥及其加氫氯噻嗪的復(fù)方制劑是由美國(guó)默克公司生產(chǎn)研制的。賴諾普利是依那普利拉與賴氨酸反應(yīng)得到的衍生物，對(duì)強(qiáng)力血管緊張素轉(zhuǎn)換酶也有很強(qiáng)的抑制作用?，F(xiàn)

2、在作為治療高血壓病及充血性心力衰竭的二線藥物，賴諾普利在臨床治療時(shí)表現(xiàn)出日益突出的優(yōu)點(diǎn)。賴諾普利可在體內(nèi)直接發(fā)揮藥理效應(yīng)，維持作用的時(shí)間長(zhǎng)且平穩(wěn)。
　　本文中首先介紹了高血壓的發(fā)病現(xiàn)狀及主要的治療方法和藥物，然后重點(diǎn)比較了賴諾普利的幾種原有合成方法，在對(duì)比大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，設(shè)計(jì)了兩條適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)的合成路線:采用兩種方法得到N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐（1.一芐氧羰基取代賴氨酸與光氣反應(yīng)生成;2.二芐氧羰基取代賴氨酸

3、與五氯化磷反應(yīng)制得）。下一步由N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐與脯氨酸反應(yīng)制得二肽，再與2-氧代-4-苯基丁酸鉀反應(yīng)得到Stiff堿，最后硼氫化鈉還原，水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物賴諾普利。與原有賴諾普利合成路線相比較可發(fā)現(xiàn)該合成路線在最終產(chǎn)率，反應(yīng)條件實(shí)施，毒性，后處理等方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，并且該路線選用的原輔材料都為常規(guī)的醫(yī)藥化工原料。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、13CNMR、MS驗(yàn)證。
　　第二部分:曲沙他濱，其化學(xué)名稱為:4-氨基-1-[(2S)-2-（羥甲

4、基）-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基]嘧啶-2-酮，是一種由Shire生物公司研制生產(chǎn)的一類dioxolane核苷類似物抗癌藥物。本品對(duì)DNA鏈終止子和DNA聚合酶有較強(qiáng)的影響，其作用機(jī)理是通過(guò)與增長(zhǎng)中的腫瘤細(xì)胞DNA鏈融合，從而干擾DNA鏈的復(fù)制能力?，F(xiàn)在曲沙他濱正處于抗癌藥研究的臨床階段，臨床數(shù)據(jù)表明曲沙他濱在治療白血病和實(shí)體腫瘤方面效果明顯。
　　本文首先簡(jiǎn)單介紹了癌癥的發(fā)病現(xiàn)狀及主要的治療手段和常用的抗癌藥物，然后在討論已有的