中藥學(xué)畢業(yè)論文(含文獻綜述)hplc法同時測定復(fù)方鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中酮康唑和鹽酸特比萘芬的含量

1、<p><b>　　本科畢業(yè)論文</b></p><p><b>　　（20 屆）</b></p><p>　　HPLC法同時測定復(fù)方鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中酮康唑和鹽酸特比萘芬的含量</p><p>　　所在學(xué)院 </p><p>

2、;　　專業(yè)班級 中藥學(xué)(中藥分析與鑒定方向) </p><p>　　學(xué)生姓名 學(xué)號 </p><p>　　指導(dǎo)教師 職稱 </p><p>　　完成日期 年 月 </p><p><b>　　誠

3、信 聲 明</b></p><p>　　我聲明，所呈交的畢業(yè)論文是本人在老師指導(dǎo)下進行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我查證，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得其他教育機構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料。我承諾，論文中的所有內(nèi)容均真實、可信。</p><p>　　畢業(yè)論文作者（簽名）： </

4、p><p>　　年 月 日</p><p><b>　　目 錄</b></p><p><b>　　摘要 I</b></p><p><b>　　關(guān)鍵詞：I</b></p><p><b>　　1 前言1</b&g

5、t;</p><p>　　2 儀器與試藥4</p><p><b>　　2.1 儀器4</b></p><p>　　2.2 試劑與試藥4</p><p>　　3 方法與結(jié)果5</p><p>　　3.1 色譜條件5</p><p>　　3.2 混合對照

6、品儲備液的制備5</p><p>　　3.3 供試品溶液的制備5</p><p>　　3.4 陰性對照溶液的制備5</p><p>　　3.5 系統(tǒng)適用性試驗5</p><p>　　3.6 線性關(guān)系考察7</p><p>　　3.7 重復(fù)性試驗8</p><p>　　3.8

7、 精密度試驗9</p><p>　　3.9 穩(wěn)定性試驗10</p><p>　　3.10 加樣回收率試驗11</p><p>　　3.11 樣品含量測定12</p><p><b>　　4 討論12</b></p><p>　　4.1 樣品處理的方法12</p>

8、<p>　　4.2 檢測波長的選擇12</p><p>　　4.3 流動相的選擇12</p><p><b>　　5 結(jié)論13</b></p><p><b>　　參考文獻14</b></p><p><b>　　綜述15</b></p>

9、<p>　　透皮貼劑的研究進展15</p><p><b>　　致 謝24</b></p><p>　　HPLC法同時測定復(fù)方鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中</p><p>　　酮康唑和鹽酸特比萘芬的含量</p><p>　　摘要 目的：建立以高效液相色譜法同時測定鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中酮康唑和鹽酸特

10、比萘芬含量的方法。方法：色譜柱為Thermo ODS-2 Hypersil柱(4.6mm×250mm，5μm)，流動相為甲醇-0.03mol·L-1醋酸銨溶液(84:16)，流速為1.0mL·min-1，檢測波長為244nm，柱溫為室溫。結(jié)果：酮康唑和鹽酸特比萘芬的濃度分別在8.160～81.60μg·mL-1(r=0.9996)和31.30～313.0μg·mL-1(r=0.9997)

11、范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系；平均回收率分別為100.0%和99.3%，RSD分別為2.2%和2.5%。結(jié)論：本方法快速簡便，重復(fù)性好，專屬性強，可作為鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑的質(zhì)量控制方法之一。</p><p>　　關(guān)鍵詞：鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑；酮康唑；鹽酸特比萘芬；高效液相色譜法</p><p>　　Simultaneous Determination of Ketoconazole

12、 and Terbinafine Hydrochloeide in Terbinafine/Ketoconazole patch by HPLC</p><p>　　Abstract ：Objective To establish an HPLC method for the content determination of ketoconazole and terbinafine hydrochloeide

13、in Terbinafine/Ketoconazole patch. Methods：The analytical was carried out with Thermo ODS-2 Hypersil(4.6mm×250mm，5μm) column and the mobile phase consisted of methanol-0.03mol·L-1 ammonium acetate(84:16) as a f

14、low rate of 1.0mL·min-1.The detection wavelength was 244nm. Results：The calibration curve was linear within the range of 8.160～81.60μg·mL-1(r=0.9996) and 31.30～313.0</p><p>　　Key words Terbinafine

15、/Ketoconazole patch；ketoconazole；terbinafine hydrochloeide；HPLC</p><p><b>　　1 前言 </b></p><p>　　透皮吸收貼劑是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal therapeutic system or transdermal drug delivery systems，簡稱TTS

16、）之一，作為未來藥物劑型開發(fā)的重點方向，是指通過皮膚給藥，使藥物通過皮膚各層進人體循環(huán)并達到有效血藥濃度，從而產(chǎn)生全身或局部的治療作用，實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑[1]。</p><p>　　中國是世界最早使用透皮吸收制劑的國家，中醫(yī)外治法(即“經(jīng)皮給藥”）源遠流長，中醫(yī)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早在公元前二世紀(jì)已有關(guān)于外治法的相關(guān)記載[2]，透皮給藥技術(shù)是中醫(yī)外治法之一，清代名醫(yī)徐洄溪曾對經(jīng)皮吸收制劑有過如此闡釋：“

17、湯藥不足盡病，人之疾病，由外入內(nèi)，其流行于經(jīng)絡(luò)臟腑，必服藥乃驅(qū)之，若其病既有定所，在皮膚筋骨之間可按而得者，用膏藥貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡(luò)，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤有力，此至妙之法也?！敝袊鴤鹘y(tǒng)的透皮吸收制劑大部分表現(xiàn)為膏藥的形式，如黑膏藥和白膏藥，主要用于冶療跌打損傷、風(fēng)濕疼痛、骨質(zhì)增生以及關(guān)節(jié)疼痛等病癥，如狗皮膏、麝香壯骨膏、傷濕止痛膏、消痛貼膏 (原奇正消痛貼)等。但現(xiàn)代的透皮吸收制劑在制作方法、

18、所用基質(zhì)材料和用途范圍等方面與傳統(tǒng)的膏藥有極大差別，絕大部分的透皮吸收貼劑都是以壓敏膠作為藥物儲庫，其中壓敏膠起著保證釋藥面與皮膚緊密接觸以及藥庫、調(diào)節(jié)藥物釋放等作用[3]。作為透皮貼劑的關(guān)鍵因素，壓敏膠基質(zhì)一般具有良好的黏附性能，使貼劑能夠與皮膚表面牢固而柔軟地密接，易于剝離，對藥物要有理想的溶解度，在固定面積條件下，能提供足夠的經(jīng)皮</p><p>　　透皮吸收系統(tǒng)的有效性主要表現(xiàn)為：皮膚是人體最大的器官，而

19、人體的皮膚組織中存在著極為豐富的毛細血管網(wǎng)，全身血循環(huán)有1/3在皮膚進行，藥物通過皮膚表層后，可以很快被吸收進入血液循環(huán)，對于口服給藥吸收效果很差或者會對肝臟等產(chǎn)生毒副作用的藥物而言，透皮給藥是非常理想的藥方式。正常人的皮膚由表皮，真皮及皮下脂肪組織三部分組成，表皮在皮膚的最外層，從外到里依次為生發(fā)層，顆粒層，透明層和角質(zhì)層，表皮內(nèi)無血管，因此藥物在表皮內(nèi)不能被吸收；真皮內(nèi)有豐富的毛細血管、淋巴管、神經(jīng)、皮脂腺、毛囊及汗腺等；皮下脂肪組

20、織在真皮之下，其中有許多血管、淋巴管和汗腺。真皮和皮下脂肪組織對藥物穿透的阻力小，藥物進入真皮及皮下脂肪組織后容易被毛細血管及淋巴管所吸收。</p><p>　　透皮吸收制劑中藥物經(jīng)皮吸收的機制主要包括三個環(huán)節(jié)，分別是釋放，滲透以及吸收進入血液循環(huán)三個階段，其中釋放是指藥物從基質(zhì)中脫離出來并擴散到皮膚或黏膜表面；滲透是指藥物通過表皮進入真皮，皮下組織，對局部組織起治療作用；吸收是指藥物通過皮膚微循環(huán)或與黏膜接觸后

21、通過血管或淋巴管進入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。現(xiàn)代研究表明：藥物的經(jīng)皮吸收主要通過3條途徑，分別為：完整的表皮，表皮具有類脂膜性質(zhì)，脂溶性藥物可以非解離型通過皮膚，但解離型藥物則難以通過，一般認(rèn)為藥物的主要吸收途徑為角質(zhì)層細胞及其細胞間隙；毛囊和皮脂腺，毛囊、皮脂腺開口于表皮，進入毛囊口及皮脂腺的藥物能通過毛囊壁及皮脂腺到達真皮或皮下組織，皮脂腺分泌物是油性的，有利于脂溶性藥物透過皮膚；汗腺，大分子藥物和離子型藥物可以通過汗腺及毛囊。皮脂腺

22、途徑轉(zhuǎn)運，當(dāng)藥物達到平衡后，該途徑的作用就顯得很微弱。</p><p>　　與傳統(tǒng)的給藥途徑相比，透皮吸收制劑具有許多優(yōu)點，如可以通過恒定速率持續(xù)釋放藥物來延長有效作用時間，從而減少給藥頻率；皮膚間層兼具儲庫作用，可以避免藥物濃度的峰谷現(xiàn)象，維持最佳血藥濃度，并減少由血漿峰濃度造成的不良反應(yīng)；皮膚所含蛋白水解酶較少，藥物所處環(huán)境穩(wěn)定；避免藥物通過胃腸道時遭受各種因素的影響而被破壞，或者避免某些藥物對胃腸道所產(chǎn)生的

23、副作用；免除肝臟內(nèi)酶對藥物的代謝分解作用即首過效應(yīng)，同時避免了某些肝毒性較大的藥物對肝臟的損害，如許多抗癌藥物在使用較大劑量時會產(chǎn)生不良副作用，比如肝臟毒性等[4]，由于經(jīng)皮給藥可以避免首過效應(yīng)，因此，通過經(jīng)皮給藥，減少給藥劑量的方法，可降低抗癌藥物對人體全身的毒性；由于神經(jīng)系統(tǒng)位于皮下大約l00nm處，在此部位之上導(dǎo)入藥物沒有疼痛感，透皮給藥系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)無痛注射；除上述幾點以外，透皮吸收制劑還具有便于攜帶，可自主用藥，使用方便，可隨時

24、中斷用藥，減少給藥次數(shù)等優(yōu)點。</p><p>　　過去，皮膚用藥主要用于治療皮膚局部疾病，但隨著1981年美國FDA批準(zhǔn)了NovartisConsumerHealth公司生產(chǎn)的抗暈藥東莨菪堿貼劑生產(chǎn)上市后，透皮吸收制劑近年來已經(jīng)逐漸成為制藥工業(yè)領(lǐng)域的研究熱點，目前國際上競相生產(chǎn)透皮吸收制劑的公司就有數(shù)十家，涉及的品種有幾十個，正在研究準(zhǔn)備上市的品種有數(shù)百種，治療領(lǐng)域主要涉及疼痛、心腦血管疾病、激素替代治療、帕金

25、森氏綜合癥、兒童多動癥等，比較知名的透皮貼劑有治療慢性疼痛的芬太尼貼劑，治療炎癥的雙氯芬酸二乙胺透皮貼劑，治療神經(jīng)性疼痛的利多卡因貼片，治療夜間哮喘的妥洛特羅貼劑等。我國對透皮貼劑的開發(fā)起步較晚，國內(nèi)比較知名的貼劑有云南白藥創(chuàng)可貼，可用于小面積外創(chuàng)傷口的止血，鎮(zhèn)痛，消炎，透氣和愈創(chuàng)，其他常見的貼劑產(chǎn)品有小兒退熱貼、硝酸甘油貼劑、可樂定貼劑等。但由于中藥多為復(fù)方用藥，藥味較多、成分比較復(fù)雜、有效成分不明確且含量較低 、專一性較差[5]，目

26、前我國在透皮吸收制劑工藝方面的研發(fā)遠遠落后于歐美國家，但隨著石油化工，高分子材料的迅速發(fā)展，近年已經(jīng)發(fā)展出許多新的基質(zhì)和新的輔料，而且國內(nèi)對于透皮技術(shù)和藥物透皮吸收機制的研究也日益深入，中藥透皮貼</p><p>　　復(fù)方鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑是由鹽酸特比萘芬和酮康唑組成的透皮吸收制劑，主要用于甲真菌病的治療。其中特比萘芬屬于丙烯胺類抗真菌藥，其藥理作用機制為高選擇性抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶[8]，能特異性地干擾真

27、菌麥角固醇的早期生物合成，從而使真菌細胞膜形成過程中角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)受阻，達到殺滅或抑制真菌的作用，常用于治療股癬、頭癬、甲癬等皮膚疾病[9]，酮康唑?qū)龠溥蝾惪拐婢?，該品的藥理作用機制主要為高度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成，使真菌細胞膜結(jié)構(gòu)破壞，達到抗真菌作用[10]，對皮真菌、酵母菌（念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬）、雙相真菌和真菌綱有抑菌和殺菌作用。兩者聯(lián)合用藥，

28、可以擴大抗菌譜，使抗真菌療效更為顯著[11,12]，做成經(jīng)皮給藥劑型后，酮康唑和鹽酸特比萘芬可經(jīng)皮膚直接吸收，無肝臟首過效應(yīng)，藥物利用率高，吸收速率穩(wěn)定，具有使用方便、安全性好、作用迅速、給藥劑量小、患者依從性好等優(yōu)點[13]。目前尚未有同時測定鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中鹽酸特比萘芬和酮康唑的報道，本研究采用HPLC法[14,15]，同時測定復(fù)方鹽酸特比萘芬壓敏</p><p><b>　　2 儀器與試藥

29、</b></p><p><b>　　2.1 儀器</b></p><p>　　2.2 試劑與試藥 </p><p><b>　　3 方法與結(jié)果</b></p><p>　　3.1 色譜條件 </p><p>　　色譜柱為Thermo ODS-2 Hypersi

30、l柱(4.6mm×250mm,5μm)，流動相為甲醇-0.03mol·L-1醋酸銨溶液(84:16)，流速為1.0mL·min-1，檢測波長為244nm，柱溫為室溫，進樣量為10μL。</p><p>　　3.2 混合對照品儲備液的制備 </p><p>　　分別取酮康唑?qū)φ掌泛望}酸特比萘芬對照品適量，精密稱定，置同一50mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，

31、作為混合對照品儲備液Ⅰ，酮康唑?qū)φ掌泛望}酸特比萘芬對照品的濃度分別為81.60μg·mL-1和313.0μg·mL-1。同法制得對照品儲備液Ⅱ，其中酮康唑?qū)φ掌泛望}酸特比萘芬對照品的濃度分別為4.224mg·mL-1和18.10mg·mL-1。</p><p>　　3.3 供試品溶液的制備 </p><p>　　取載藥鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑1片，分

32、別剪成小條，除去保護層，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50mL，稱定重量，超聲處理(功率500W，頻率40KHz)30min，取出，放冷，再稱定重量，用甲醇溶液補足減失的重量，搖勻，先用濾紙過濾后，再經(jīng)0.45μL微孔濾膜過濾，即可得到供試品溶液。</p><p>　　3.4 陰性對照溶液的制備 </p><p>　　取不含酮康唑和鹽酸特比萘芬的壓敏膠貼劑1片，按“3.3”項下方法制備溶液

33、，即得陰性樣品溶液。</p><p>　　3.5 系統(tǒng)適用性試驗 </p><p>　　分別取上述制備的陰性對照溶液、混合對照品溶液和供試品溶液，在上述“3.1”項色譜條件下進樣分析，理論塔板數(shù)按鹽酸特比萘芬計算不低于4000。鹽酸特比萘芬色譜峰和酮康唑色譜峰與相鄰峰之間分離度均大于1.5，陰性對照對測定無干擾，拖尾因子滿足測定需要。系統(tǒng)適用性試驗的結(jié)果如圖1所示。</p>

34、<p><b>　　A</b></p><p><b>　　B</b></p><p><b>　　C</b></p><p>　　A.空白，B. 對照品，C.樣品；1.酮康唑，2.鹽酸特比萘芬</p><p>　　圖1 高效液相色譜圖</p><

35、;p>　　3.6 線性關(guān)系考察 </p><p>　　分別精密移取上述“3.2”項下制備的混合對照品儲備液Ⅰ1 mL、2 mL、4 mL、6 mL、8 mL和10mL，置不同的10mL量瓶中，加甲醇稀釋定容至刻度，搖勻，即得系列對照品混合溶液。在上述“3.1”項條色譜條件下，分別進樣10μL測定，記錄酮康唑和鹽酸特比萘芬峰面積。以對照品濃度X(μg·mL-1)為橫坐標(biāo)，酮康唑和鹽酸特比萘芬的色譜

36、峰峰面積(Y)為縱坐標(biāo)，分別繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到酮康唑的回歸方程為Y=1.662×104X-1.797×104，回歸系數(shù)r為0.9996；鹽酸特比萘芬的回歸方程為Y=1.911×104X-8.555×104，回歸系數(shù)r為0.9997。結(jié)果表明，酮康唑在8.160～81.60μg·mL-1范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系，鹽酸特比萘芬濃在31.30～313.0μg·mL-1范圍內(nèi)與峰

37、面積呈良好的線性關(guān)系。酮康唑和鹽酸特比萘芬濃度與峰面積的線性關(guān)系考察結(jié)果見表1，兩種成分的標(biāo)準(zhǔn)曲線分別見圖2、圖3。</p><p>　　表1 酮康唑和鹽酸特比萘芬線性關(guān)系考察</p><p>　　圖2 酮康唑標(biāo)準(zhǔn)曲線圖</p><p>　　圖3 鹽酸特比萘芬標(biāo)準(zhǔn)曲線圖</p><p>　　3.7 重復(fù)性試驗 </p><

38、;p>　　取同一批樣品(批號為TE9512-BA3)，按“3.3”項下方法分別制備6份供試品溶液，在上述“3.1”項色譜條件下，依次進樣分析，計算酮康唑和鹽酸特比萘芬含量分別為1.699mg·片-1和8.533mg·片-1，其中，樣品中酮康唑含量的RSD為0.83%，鹽酸特比萘芬含量的RSD為1.3%。結(jié)果表明，方法重復(fù)性良好。重復(fù)性試驗的結(jié)果見表3。</p><p><b>

39、　　表3 重復(fù)性試驗</b></p><p>　　3.8 精密度試驗 </p><p>　　取同一供試品溶液(批號為TE9512-BA3)，在上述“3.1”項色譜條件下，連續(xù)進樣6次，計算酮康唑色譜峰峰面積的RSD為1.0%，鹽酸特比萘芬色譜峰峰面積的RSD為1.1%。結(jié)果表明，儀器精密度良好。精密度試驗的結(jié)果見表4。</p><p><b>

40、;　　表4 精密度試驗</b></p><p><b>　　續(xù)表4</b></p><p>　　3.9 穩(wěn)定性試驗 </p><p>　　取同一供試品(批號為TE9512-BA3)，按“3.3”項下方法分別制備6份供試品溶液，于室溫條件下放置，分別于0h、0.5h、1h、2h、4h和6h，在上述“3.1”項色譜條件下，分別進樣分析

41、，計算供試品溶液中酮康唑和鹽酸特比萘芬色譜峰峰面積的RSD分別為1.4%和1.5%。結(jié)果表明，樣品溶液室溫條件下放置6h內(nèi)，兩種組分均可以保持穩(wěn)定。穩(wěn)定性試驗的結(jié)果見表5。</p><p><b>　　表5 穩(wěn)定性試驗</b></p><p>　　3.10 加樣回收率試驗 </p><p>　　取已知含量的樣品(批號為TE9512-BA3)，

42、每份0.5片，分別剪成小條，除去保護層，置具塞錐形瓶中，分別加入不同量的混合對照品儲備液Ⅱ，按“3.3”條方法操作，制備低、中、高3個濃度的供試品溶液，每個濃度各3份，在上述“3.1”項色譜條件下進樣分析。按峰面積計算，酮康唑和鹽酸特比萘芬的平均回收率分別為100.0%(RSD=2.2%)和99.3%(RSD=2.5%)，加樣回收率試驗結(jié)果如見表6。</p><p>　　表6 加樣回收率試驗</p>

43、<p>　　3.11 樣品含量測定 </p><p>　　取批號為TE9512-BA1，TE9512-BA2，TE9512-BA3的鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑，按“3.3”項下方法操作，分別制備每種批號的供試品溶液各3份，按上述“3.1”項色譜條件測定，記錄酮康唑色譜峰和鹽酸特比萘芬色譜峰的峰面積，利用標(biāo)準(zhǔn)曲線法計算分別計算出復(fù)方鹽酸特比萘芬壓敏膠中酮康唑和鹽酸特比萘芬的含量。樣品含量測定的結(jié)果見表7。

44、</p><p>　　表7 含量測定結(jié)果（n=3）</p><p><b>　　4 討論</b></p><p>　　4.1 樣品處理的方法</p><p>　　鹽酸特比萘芬和酮康唑在壓敏膠貼劑中的含量較低，因此，對樣品有效的處理手段是建立同時測定兩者含量方法的前提。根據(jù)資料顯示，酮康唑和鹽酸特比萘芬在甲醇中的溶解性

45、良好，所以在提取時以甲醇為溶劑，采用超聲30min為提取方式，使兩種組分充分溶解后再進行測定。而加樣回收率的結(jié)果也表明，本方法能完全提取鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中的酮康唑和鹽酸特比萘芬，提取方法簡便易操作，可用于制劑生產(chǎn)時的快速質(zhì)量控制。</p><p>　　4.2 檢測波長的選擇</p><p>　　利用UV1102紫外可見分光光度計在200~400nm范圍內(nèi)分別對酮康唑?qū)φ掌啡芤汉望}酸

46、特比萘芬對照品溶液進行波長掃描，圖譜顯示，酮康唑和鹽酸特比萘芬分別在244nm和281nm處有最大吸收，由于鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中酮康唑的含量低于鹽酸特比萘芬，而且鹽酸特比萘芬在酮康唑的最大吸收波長244nm處也有較大的吸收，故選擇244nm為同時測定波長。</p><p>　　4.3 流動相的選擇 </p><p>　　用高效液相色譜法同時測定復(fù)方鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中酮康唑和鹽酸

47、特比萘芬的含量，必須選擇合適的流動相，以獲得良好的分離度，以及適宜的保留時間，在實驗中考察了乙腈-磷酸溶液、甲醇-磷酸溶液、乙腈-甲酸溶液、甲醇-甲酸溶液和甲醇-醋酸銨溶液等幾種不同的流動相系統(tǒng)對鹽酸特比萘芬和酮康唑色譜峰的峰形和保留時間的影響，綜合各方面條件，最后選擇最適流動相類型及比例為甲醇-0.03mol·L-1醋酸銨溶液(84:16)，在該流動相條件下，酮康唑的色譜峰和鹽酸特比萘芬的色譜峰與相鄰色譜峰能達到基線分離，拖

48、尾因子和理論塔板數(shù)均能滿足測定要求，并且分析時間相對較短，提高了分析效率。</p><p><b>　　5 結(jié)論 </b></p><p>　　相關(guān)文獻沒有測定鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中酮康唑和鹽酸特比萘芬含量的報道，本實驗建立高效液相色譜法同時測定了復(fù)方鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中酮康唑和鹽酸特比萘芬的含量，本方法簡便，可行，分析效率高，重現(xiàn)性好，結(jié)果準(zhǔn)確，可以作為復(fù)

49、方鹽酸特比萘芬壓敏膠貼劑中酮康唑和鹽酸特比萘芬含量測定的方法，為制劑的質(zhì)量控制提供了參考依據(jù)。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1] 楊紅,任冬冬,周天鴻.促進藥物經(jīng)皮吸收的方法研究進展[A].藥學(xué)實踐雜 志,2010,25(3):1006-0111.</p><p>　　[2] 吳俊民,經(jīng)皮給藥新劑型[M]

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55、 石永堅,張華.壓敏膠型貼劑研究進展[J].河南中醫(yī).2013,33(12):2232-2234.</p><p>　　[14] 翼學(xué)芳,于魁一,張偉. RP-HPLC法同時測定復(fù)方特比萘芬軟膏中鹽酸特比萘芬[J].藥物分析雜志,1997,17(6) :363-365.</p><p>　　[15] 倪華,范義鳳.高效液相色譜法測定復(fù)方酮康唑凝膠中酮康唑的含量[J].交通醫(yī)學(xué),2008,1

56、7(3):1006-2440.</p><p><b>　　綜述</b></p><p><b>　　透皮貼劑的研究進展</b></p><p>　　經(jīng)皮給藥系統(tǒng)作為未來藥物劑型開發(fā)的重點方向，是指經(jīng)皮膚給藥，使藥物通過皮膚各層進人體循環(huán)并達到有效血藥濃度，從而產(chǎn)生全身或局部治療作用 ，實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。透皮吸

57、收系統(tǒng)的有效性主要表現(xiàn)在兩個方面，一方面是皮下存在大量的毛細血管，藥物通過皮膚表層后，可以很快被吸收進入血液循環(huán)對于口服給藥吸收效果很差或者會對肝臟等產(chǎn)生毒副作用的藥物而言，透皮給藥是非常理想的藥方式[1]。另一方面是神經(jīng)系統(tǒng)位于皮下大約l00nm處，在此部位之上導(dǎo)入藥沒有痛感。透皮給藥系統(tǒng)除了能夠?qū)崿F(xiàn)無痛注射之外，還具有便于攜帶、方便操作、可靠耐用等優(yōu)點。隨著該領(lǐng)域研究的不斷深入，經(jīng)皮給藥方式一定會具有越來越廣闊的應(yīng)用前景。</

58、p><p><b>　　1 經(jīng)皮貼劑的研究</b></p><p>　　中藥經(jīng)皮貼劑的研究是國內(nèi)制藥工業(yè)新藥研究的熱點之一,近年來多以壓敏膠作為藥物儲庫制備貼劑。經(jīng)皮給藥制劑的關(guān)鍵是克服皮膚的屏障作用，使藥物在一定時間內(nèi)的經(jīng)皮滲透達到治療量，壓敏膠基質(zhì)的選擇至關(guān)重要。黏貼性質(zhì)和藥物的經(jīng)皮傳遞是壓敏膠材料的重要特性,它使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合,同時又作為藥物的儲庫,調(diào)節(jié)藥物

59、的釋放速率、延長作用時間,發(fā)揮全身治療作用,而且,所制備的中藥貼劑結(jié)構(gòu)簡單,藥物的通透流量大,工藝操作簡便,成本低廉,易于貼敷,從而使其在經(jīng)皮給藥制劑的研究中具有較高的應(yīng)用價值[2]。壓敏膠的選擇是壓敏膠貼劑設(shè)計時的關(guān)鍵,現(xiàn)就透皮吸收系統(tǒng)，壓敏膠貼劑基質(zhì)的類型、應(yīng)用現(xiàn)狀及研究方向等作一綜述,以期促進中藥經(jīng)皮貼劑的發(fā)展。</p><p>　　1.1 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)</p><p>　　經(jīng)皮給

60、藥系統(tǒng)簡稱TDDS或者TTS，經(jīng)皮吸收的機制包括三個環(huán)節(jié)，分別是釋放，滲透以及吸收進入血液循環(huán)三個階段，其中釋放是指藥物從基質(zhì)中脫離出來并擴散到皮膚或黏膜表面；滲透是指藥物通過表皮進入真皮，皮下組織，對局部組織起治療作用；吸收是指藥物通過皮膚微循環(huán)或與黏膜接觸后通過血管或淋巴管進入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。目前制成透皮吸收的主要是小分子和脂溶性藥物，如東莨菪堿貼劑，抗抑郁藥司來吉蘭，抗帕金森癥藥羅替戈丁，鎮(zhèn)痛類的芬太尼和酮洛芬透皮貼劑[3]

61、。</p><p>　　1.2 經(jīng)皮給藥的優(yōu)點 </p><p>　　經(jīng)皮給藥制劑具有控制釋放藥物、延長有效作用時間、避免肝臟首過效應(yīng)和對 胃腸道的副作用、避免注射給藥帶來的疼痛、患者可 自主用藥以及減少人體血藥濃度出現(xiàn)峰谷的變化等優(yōu)勢。許多抗癌藥物在使用較大劑量時會產(chǎn)生不 良副作用，比如肝臟毒性等。由于經(jīng)皮給藥可以避免首過效應(yīng) ，因此，通過經(jīng)皮給藥，減少給藥劑量的方法，可降低抗癌藥物對

62、人體全身的毒性[4]。</p><p>　　1.3 經(jīng)皮給藥的關(guān)鍵</p><p>　　經(jīng)皮給藥系統(tǒng)必須能克服皮膚這個主要屏障，使得藥物能產(chǎn)生有效滲透。藥物經(jīng)角質(zhì)層由表皮至真皮的透過吸收，也可以通過皮膚的附屬器官進行吸收。人體皮膚中存在很多毛孔、汗腺，大分子藥物、離子型藥物等主要通過毛孔、汗腺及皮脂腺等附屬器官吸收。對中性藥物來說，主要是通過毛孔和汗腺之間的角質(zhì)層被動擴散的方式進行吸收[5

63、]。</p><p>　　1.4 經(jīng)皮給藥的影響因素</p><p>　　影響經(jīng)皮吸收的因素可以用下式概括：</p><p>　　dQ/dt=KCDA/T</p><p>　　上式中dQ/dt為達到穩(wěn)定時的藥物透皮速率；K為藥物的皮膚/基質(zhì)分配系數(shù)，表示藥物在皮膚與基質(zhì)中相對溶解度的指數(shù)；C為溶于基質(zhì)中的藥物濃度；D為藥物在皮膚屏障中的擴散系

64、數(shù)；A為給藥面積；T為有效屏障厚度。對于特定的貼劑，A,D,T不變，C是透皮藥物最重要的理化性質(zhì)，K,C的乘積可代表藥物的熱力學(xué)活性，即藥物與基質(zhì)親和力越弱，在基質(zhì)中濃度越高，透皮速率越大。影響藥物經(jīng)皮吸收的因素有皮膚的生理因素，包括種屬與個體差異，皮膚部位，皮膚健康狀況，皮膚的溫度和濕度，皮膚的結(jié)合與代謝作用。藥物的經(jīng)皮吸收，除了皮膚的生理結(jié)構(gòu)的因素之外，在吸收初期主要受附屬器官的影響。為了使更多藥物，特別是一些親水性較強及分子量較大

65、的藥物，如多肽及蛋白質(zhì)藥物能經(jīng)皮給藥，TDDS研究重要的內(nèi)容是尋找改進藥物透皮屏障有效方法。目前，促進藥物經(jīng)皮吸收途徑和方法，主要有物理方法、化學(xué)方法還有生物學(xué)途徑。受藥物和基質(zhì)的理化性質(zhì)、藥物分子大小、極致、與水的相互作用 、脂溶性等的影響。</p><p>　　2促進透皮吸收的新技術(shù)</p><p>　　2.1 穴位透皮給藥 </p><p>　　穴位透皮給藥[

66、6]是將藥物制成一定劑型，作用于某些穴位，利用藥物對穴位的刺激作用和藥理作用，從而達到調(diào)整機體和治療疾病的方法。穴位透皮給藥是以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說為依據(jù)的一種古老的治病方法，具有簡、便、廉、驗的特點。神闕為穴位透皮給藥中常用的穴位，表皮層非常薄，且臍下 無脂肪組織，臍周圍靜脈網(wǎng)與神經(jīng)分布豐富，因此滲透強、快，藥物易于穿透、彌散而被吸收。臍療的適應(yīng)證相當(dāng)廣泛，涉及到兒科、內(nèi)科、婦科、五官科、急診科等。劉建平等[7]研究了不同穴位氮茶堿貼劑經(jīng)皮吸

67、收的作用差異，試驗結(jié)果表明“肺俞”和“膻中”穴給藥有利于氮茶堿經(jīng)皮吸收。</p><p>　　2.2 離子導(dǎo)入技術(shù)法 </p><p>　　離子導(dǎo)人技術(shù)是借助于穿透組織的低壓，持續(xù)恒定電流來增加藥物滲透，不引起皮膚生理性質(zhì)改變的新型促滲技術(shù)。離子導(dǎo)人法有效擴大了經(jīng)皮轉(zhuǎn)運的化合物的范圍，包括蛋白質(zhì)和肽類，增強了皮膚的傳輸能力。由于直流電能快速投入和切除，所以離子導(dǎo)入轉(zhuǎn)運能快速地啟動和取消

68、，藥物的轉(zhuǎn)運能得到很好地控制和調(diào)整。本方法的影響因素很多，釋放量還與藥物的分子大小、結(jié)構(gòu)、所帶電荷及濃度、阻抗等有關(guān)。釋放量還與藥物的分子大小、結(jié)構(gòu)、所帶電荷及濃度、處方中的競爭離子、促滲劑、貼片大小及貼劑與皮膚接觸面完整性有關(guān)[8]。劉潔等[9]應(yīng)用此法對80例乳腺增生患者進行治療，將中藥(藥物組成：柴胡、元胡、皂角刺、山慈姑、三棱、莪術(shù)、穿山甲等)研粉后加入適量新鮮蜂蜜及75％醫(yī)用酒精調(diào)成稀糊狀，再敷于雙層紗布上制成藥墊，生理鹽水浸

69、潤藥墊后，置于乳腺增生患處，使用光電離子治療儀進行輔助治療，對照組患者則服用乳塊消膠囊。連續(xù)治療60d后發(fā)現(xiàn)治療組的總有效率為9408％，明顯高于對照組的82.9％ 。</p><p>　　2.3 超聲波導(dǎo)入技術(shù)法 </p><p>　　超聲波導(dǎo)入技術(shù)是以超聲波為動力促使藥物透過完整皮膚的一種方法，主要是通過改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)或通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過通道來起作用，最大特點是可

70、在短時間內(nèi)增加藥物吸收。超聲波技術(shù)促進藥物經(jīng)皮吸收的作用機制可分為兩種：第一種為超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，另一種為透過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過通道。影響超聲波促進藥物吸收的主要因素有超聲波的波長、超聲波的輸出功率以及藥物的理化性質(zhì)。其中超聲波的波長主要是由電子振蕩器和電子音響轉(zhuǎn)換器來決定，一般用于促進藥物透皮吸收的超聲波波長選90~250Hz范圍內(nèi)。脈沖可以是連續(xù)的，其對皮膚滲透性的影響是可逆的，即經(jīng)過一段時間后皮膚可恢復(fù)其屏障功

71、能對比離子導(dǎo)入法，超聲波導(dǎo)入可透過皮膚以下5nm，而離子導(dǎo)人達到的深度不超過1nm。采用一個連接著超聲波觸角的手持配件進行藥物輸送，該超聲波觸角直接作用于皮膚，超聲頻率55kHz，可使角質(zhì)層的運輸能力增加100倍。宋玲等[10]用超聲波藥物導(dǎo)入治療創(chuàng)傷后皮膚紅斑瘢痕，將治療瘢痕的藥膏涂于創(chuàng)傷部位，以超聲頭按摩 15～20min，1次／2d，10次為一個療程，結(jié)果表明，超聲波藥物導(dǎo)人能迅速解除創(chuàng)傷后紅斑、癢</p><

72、p>　　2.4 使用透皮促進劑</p><p>　　透皮促進劑是指能加速藥物穿過皮膚的一類物質(zhì)，他們能夠可逆地降低皮膚的屏障性能，增加藥物的透皮性而不損害皮膚的其它功能。促進透皮滲透的機制包括溶解角質(zhì)層類脂，干擾脂質(zhì)分子的有序排列，增加其流動性，或提高皮膚的水合作用等。目前使用最為廣泛的是氮酮（Azone)，其他比較常用的透皮吸收促進劑有表面活性劑，有機溶劑類，有機酸，角質(zhì)保濕劑及萜烯類。值得一提的是，中藥

73、揮發(fā)油經(jīng)試驗證明具有較強的透皮促進能力，如薄荷油，桉葉油和松節(jié)油等。</p><p><b>　　3 壓敏膠的類型</b></p><p>　　貼劑的壓敏膠必須能與皮膚表面牢固而柔軟地密接。并且易于剝離。貼劑的壓敏膠基質(zhì)除了具備良好黏附性質(zhì)外,還應(yīng)具備以下條件：①在所含治療藥物濃度的前提下，對藥物有理想的溶解度；②在常用面積大小的條件下，能提供足夠的經(jīng)皮流率；③能提供

74、足夠長時間的載藥量；④在正常室溫下,能保持藥物的化學(xué)穩(wěn)定性或貼劑的物理穩(wěn)定性；⑤在正常季節(jié)下，對汗液有一定的吸收性；⑥與所用的貼劑添加劑有配伍相容性；⑦患者順應(yīng)性好，無致敏性和刺激性；⑧易于生產(chǎn)。</p><p>　　目前,壓敏膠類型有很多，一般要根據(jù)藥物在壓敏膠基質(zhì)中的溶解度、分散系數(shù)和滲透系數(shù)來選擇各種壓敏膠。</p><p>　　3.1 聚異丁烯壓敏膠</p><

75、p>　　聚異丁烯(PIB)類壓敏膠基質(zhì)是高分子量的 PIB 和低分子量的 PIB 混合而成的壓敏膠，低分子量的PIB有增黏、改善柔韌性和潤濕性的作用，高分子量的PIB則有較高的剝離強度和內(nèi)聚強度。因此,其具有性能穩(wěn)定、耐熱耐水、抗老化性好、安全無毒、基質(zhì)性能穩(wěn)定、可規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)勢，符合美國FDA要求[11]。PIB壓敏膠只適用于低水溶解度參數(shù)和低極性的藥物，但可以通過改性增加其對許多極性表面的黏附性，如加入交聯(lián)劑和其他的能夠賦予結(jié)

76、構(gòu)極性性質(zhì)的物質(zhì)。何敏[12]等以PIB壓敏膠為主要基質(zhì)，制備了以雷公藤內(nèi)酯醇為主要活性成分的雷公藤貼劑。該貼劑能避免首過效應(yīng)，降低不良反應(yīng)，延長作用時間。</p><p>　　3.2 聚丙烯酸酯壓敏膠</p><p>　　丙烯酸酯類壓敏膠是目前應(yīng)用最為廣泛的壓敏膠，按照劑型不同,丙烯酸酯類壓敏膠可分為溶劑型壓敏膠、乳液型壓敏膠、熱熔型壓敏膠和輻射固化型壓敏膠等，具有耐光性、耐老化性佳和抗

77、氧化性好等優(yōu)點，其壓敏性和粘接性俱佳，其膠帶制品在各個領(lǐng)域中均得到廣泛用。溶劑型壓敏膠一般由30%～50%的丙烯酸酯共聚物及有機溶劑組成，具有平均相對分子質(zhì)量較低、潤濕性好、初黏力大、干燥速率快和耐水性好等諸多優(yōu)點，但高溫下持黏力不高。乳液型丙烯酸酯壓敏膠產(chǎn)量高、應(yīng)用廣，它具有使用安全、成本低、無污染等優(yōu)點[13]，但也存在耐高溫高濕性能差、耐水性差、干燥慢等缺點，所以需要對其進行改性以提高性能。熱熔型壓敏膠（HMPSA)與傳統(tǒng)的溶液和

78、乳液型壓敏膠相比，具有加工速度快、投資成本低、生產(chǎn)中不使用溶劑、有益環(huán)保等優(yōu)點，俞氏[14]等以SIS型HMPSA為基質(zhì)，分別制備隱丹參酮等成分的膠黏分散型貼劑；對各成分進行體外釋放度考察，并使用差示掃描量熱法(DSC)分析隱丹參酮、黃芩苷與HMPSA的相容性。結(jié)果表明，SIS型HMPSA適于制備高親脂性藥物的膠黏分散型貼劑。但也存在著使用溫度較高、受熱易老化、耐高溫性差、能耗大等缺點。輻</p><p>　　3

79、.3 有機硅壓敏膠</p><p>　　有機硅壓敏膠不僅具有優(yōu)異的電性能、對金屬無腐蝕，而且冷熱交變性好、耐腐蝕性佳 、耐候性好。它還具有一定的生物惰性和液體可滲透性，可用于治療藥物與人體皮膚的粘接。在有機硅橡膠的組分中，硅橡膠對有機硅壓敏膠的黏度起決定的作用。使用低黏度的硅橡膠可提高其固含量，但卻會降低壓敏膠的性能，甚至失去壓敏性。目前一般采用黏度相對較低的乙烯基聚二甲基硅氧烷和低黏度的氫基硅氧烷來代替以前的高

80、黏度硅橡膠。Mecham等以順丁烯二酸酐、乙烯基乙醚為單體，制備出了聚順丁烯二酸酐／乙烯基乙醚壓敏膠；以二甲基硅氧烷為改性劑，制備了聚二甲基硅氧烷一聚順丁烯二酸酐／乙烯基醚雙親嵌段共聚物(PDMS／MA／VEE)。研究比較了二甲基硅氧烷的加入對壓敏膠性能的影響，結(jié)果表明，用PDMS／MA／VEE制備的壓敏膠比聚順丁烯二酸酐／乙烯基乙醚壓敏膠的剝離強度提高了8倍。</p><p>　　3.4 聚氨酯類壓敏膠 &l

81、t;/p><p>　　由于普通的氨酯材料不能滿足壓敏膠所要求的合適黏彈性，所以PU壓敏膠使用得并不多。但聚氨酯壓敏膠具有許多優(yōu)點，如其制品吸水性、透水性、毒性低和具有較好的生物相容性。所以，國內(nèi)外對PU壓敏膠的研究工作從未間斷，且已取得一定進展合成聚氨酯壓敏膠的主要方法有溶液法、本體法和乳液法。</p><p>　　3.5 聚硅酮壓敏膠</p><p>　　硅酮壓敏膠是

82、硅酮的二級結(jié)構(gòu)與其三級結(jié)構(gòu)樹脂的縮合反應(yīng)產(chǎn)物，一般情況下，生成物的末端含有羥基，適用于硝酸甘油或硝酸異山梨酯等藥物的應(yīng)用，可以呈現(xiàn)穩(wěn)定的黏著特性[15]。但在實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)末端帶羥基的硅酮壓敏膠能與具有氨基活性基團的藥物反應(yīng)，使黏著性下降，所以，現(xiàn)在應(yīng)用無活性的甲基封頂，從而成為氨基適應(yīng)性的硅酮壓敏膠。硅酮壓敏膠軟化點接近皮膚溫度，貼于皮膚后變軟并黏貼于皮膚，經(jīng)30min后具有足夠的黏附力，但價格較昂貴，這種膠較柔軟，若用其剝離角質(zhì)層效

83、果較差。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1] 張國良，史宗道．低頻超聲透皮給藥的研究進展[J]．華西藥學(xué)雜志，2001， 16(5)：367-369．</p><p>　　[2] Maillard-Salin DG,,Bécourt P, Couarraze G. A study of the a

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90、明明.不同壓敏膠基質(zhì)對中藥貼劑的適應(yīng)性研究[D].大連：大連理工大 學(xué),2009.</p><p><b>　　致 謝</b></p><p>　　本論文是在何洋老師的悉心指導(dǎo)與嚴(yán)格教誨下完成的，在實驗過程中，老師給予了我細致耐心的指導(dǎo)，專業(yè)的分析。老師的豐富學(xué)識，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)精神，嚴(yán)格的實驗研究態(tài)度時刻影響著我，這些都在實驗中提供了強有力的幫助。在課題進行過