健擇和靶向研究培訓(xùn)

1、健擇®與靶向藥物,2009-09-11,主要內(nèi)容,主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床研究吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié),主要內(nèi)容,主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床研究吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié),主要靶向藥物介紹,表皮生長因子通路酪氨酸激酶抑制劑代表藥物：吉非替尼 (易瑞莎®)、厄洛替尼 (特羅凱®)單克隆抗體VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)單抗

2、代表藥物：貝伐單抗,吉非替尼基礎(chǔ)信息,適應(yīng)癥：用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療用法用量：成人 250mg 每日一次，空腹或與食物同服不良反應(yīng)：最常見(發(fā)生率 20% 以上)的藥物不良反應(yīng) (ADRs)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡， 大約 8% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級),厄洛替尼基礎(chǔ)信息,適應(yīng)癥厄洛替尼可試用于兩個或兩個以上化療

3、方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌的三線治療對于中國人非小細胞肺癌二線治療的療效尚待進一步臨床研究證實用法用量：厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在進食前1小時或進食后2小時服用,厄洛替尼基礎(chǔ)信息,注意事項：警告肺毒性腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰心肌梗塞/心肌缺血腦血管意外血小板減少引起的微血管溶血性貧血 肝炎、肝衰竭,貝伐單抗基礎(chǔ)信息,適應(yīng)癥：2006年美國FDA批準(zhǔn)用于NSCLC非

4、鱗癌治療中國未上市用法用量：7.5 mg/kg或15 mg/kg(NSCLC)，與化療藥物合用不良反應(yīng)：最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為：胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭,主要內(nèi)容,主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床研究吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié),研究終點主要終點生存期次要終點至治療失敗時間緩解率癥狀及生活質(zhì)量改善安全性探索性終點腫瘤生物標(biāo)記物(如EGFR)

5、,,,ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,研究設(shè)計：28個國家/地區(qū)、210個研究中心、1692例患者參與,吉非替尼(250mg/day)+BSC 亞裔：21%,安慰劑 + BSC,隨機入組(2:1),入組條件： 組織學(xué)/細胞學(xué)確認(rèn)的NSCLC局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病既往1或2次化療對最近一次化療不能耐受或自末次化療后?90天進展,N.

6、Thatcher Lancet. 2005; 366(9496): 1527-37.,研究結(jié)果：總體人群，吉非替尼治療組與安慰組相比無生存期受益(5.6月 vs. 5.1月, HR=0.89, P=0.087)腺癌組:6.3 vs 5.4月 HR=0.84, P=0.089,ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,研究結(jié)果：吉非替尼在亞洲人群顯示生存受益(9.5月 vs.

7、 5.5月, HR=0.66, P=0.01),ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,J Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55.,INTEREST研究,研究設(shè)計：,KIm et al Lancet 2008; 372: 1809-18,隨機1:1,研究結(jié)果：,INTEREST研究,IPASS 研究,,,**不吸煙指<100支煙；少吸煙指

8、戒煙≥15年和吸煙≤10包年吉非替尼進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療,入組患者既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS 0-2可測量的IIIB/IV期病灶,觀察終點主要終點無進展生存期PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標(biāo)記物EGFR突變EGFR基因拷貝數(shù)EGFR蛋白表達,,,,,研究設(shè)計：,紫杉醇 /卡鉑,吉非替尼

9、,Gefitinib,,,Median PFS (months),5.7,5.8,609,212,76,24,5,0,608,118,22,3,1,0,363,412,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityof PFS,At risk :,,609,608,Pat No.,HR = 0.741 p<0.0001,,研究證

10、明吉非替尼的PFS顯著優(yōu)于紫杉醇/卡鉑,Carboplatin / paclitaxel,Mok et al N Eng J Med 2009,,IPASS 研究,研究結(jié)果：,主要內(nèi)容,主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床研究吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié),研究設(shè)計：,,,,,隨機分組,厄洛替尼* 150 mg daily,安慰劑 “150 mg”

11、daily,2:1 隨機化,分層因素:研究中心PS, 0/1 vs 2/3對之前治療的反應(yīng) (CR/PR:SD:PD)以往治療方案種類 (1 vs 2)是否用鉑類 (Yes vs no),,,,NEJM. 2005; l 353(20): 123-132,,BR.21研究：厄洛替尼vs.安慰劑在二、三線治療比較的III期臨床研究,BR.21研究

12、：厄洛替尼vs.安慰劑在二、三線治療比較的III期臨床研究,研究結(jié)果：,,,,,,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,,TITAN or off study,(n≈850),,,既往未化療的IIIB/IV期NSCLC n=1700,未進展,1:1,4周期一線含鉑兩藥標(biāo)準(zhǔn)化療,PD,,安慰劑,PD,Off study,腫瘤樣本(強制性),根據(jù)EGFR免疫組化蛋白表達分層,,

13、厄洛替尼150mg/day,PD,Off study,Cappuzzo et al ASCO 2009 abst 8001,研究設(shè)計：,PFS probability,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time (weeks),HR=0.71 (0.62–0.82)Log-rank p<0.0001,,,Cappuzzo et al ASCO 2

14、009 abst 8001,All patients (ITT population),SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究結(jié)果：PFS,研究結(jié)果：不同EGFR突變狀態(tài)的PFS,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究結(jié)果：與安慰劑相比，OS延長1個月,SATURN: Sequential Tarceva in

15、 unresectable NSCLC,0369121518212427303336,OS probability,1.00.80.60.40.20,Time (months),0369121518212427303336,1.00.80.60.40.20,Time (months),p=0.68,HR=0.83 (0.34–2.02),,,,,p=0.024,HR=0

16、.77 (0.61–0.97),*67% of patients with EGFR mutation+ in the placebo arm received a 2nd line EGFR TKI,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Median 23.8,Placebo (n=27)*,Median NR,Erlotinib (n=22),,,,,,,,,Median 10.2,Placebo (n=18

17、9),Median 11.3,Erlotinib (n=199),,,,,,,,,Brugger et al WCLC 2009 abst B9.1,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究結(jié)果：不同EGFR突變狀態(tài)的OS,主要內(nèi)容,主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床研究吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié),ECOG 4599,研究設(shè)計：,Sandler

18、 A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50,ECOG 4599,研究結(jié)果：泰素®/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期NSCLC改善了PFS和OS,Sandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50,ECOG 4599,研究結(jié)果：泰素®/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗耐受性良好,Sandler A, etal. N Engl J Me

19、d. 2006; 355(24): 2542-50,研究設(shè)計：,AVAIL研究,Manegold et al, Ann Oncol 19, 8 (Suppl), LBA 1 (abstr), 2008.,研究結(jié)果：兩種劑量的貝伐單抗均較安慰劑顯著改善了PFS,Sandler et al N Engl J Med 355, 2542-2550, 2006.Manegold et al, Ann Oncol 19, 8 (Suppl

20、), LBA 1 (abstr), 2008.,AVAIL研究,主要內(nèi)容,主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床研究吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結(jié),BR.21: 正/曾吸煙患者不能從厄洛替尼治療中受益,*Log-rank test,Treatment interaction test p= 0.02 (significant),Time (months),0510152025,從不吸煙,HR=0.42

21、 (0.28–0.64), p<0.001,Placebo (n=42),Tarceva (n=104),Time (months),1.000.750.500.250,HR=0.9 (0.7–1.0), p=0.141*,Placebo (n=187),Tarceva (n=358),Survival distribution function,1.000.750.500.250,0510152025

22、30,正/曾吸煙,HR=0.9 (0.7–1.0), p=0.141*,Placebo (n=187),Tarceva (n=358),IPASS：EGFR突變陽性和陰性患者的客觀反應(yīng)率,Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI

23、) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,總體反應(yīng)率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),Odds ratio >1 implies greater chance of response on gefitinib,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al, Chicago 2008,研究結(jié)果: EGFR野生型的患者緩解率只有1.1％，和安慰劑沒有區(qū)別,,,

24、,,IPASS： EGFR突變陽性和陰性患者的PFS,EGFR 突變陽性,EGFR 突變陰性,Treatment by subgroup interaction test, p<0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001No. events gefitinib, 97 (73.5%)No. events C / P, 111 (86.0%),Gefitinib (

25、n=132)Carboplatin / paclitaxel (n=129),ITT populationCox analysis with covariates,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001No. events gefitinib , 88 (96.7%)No. events C / P, 70 (82.4%),132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,

26、1,0,108,103,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,Gefitinib,C / P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,At risk :,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,

27、1.0,Probability of progression-free survival,,,,,Gefitinib (n=91)Carboplatin / paclitaxel (n=85),Months,Months,Mok et al, Chicago 2008,研究結(jié)果: 吉非替尼只對特定的人群有效,TRIBUTE研究: KRAS突變與OS,研究結(jié)果: KRAS突變患者加用靶向藥物治療降低療效,Zhu C-Q et al.

28、J Clin Oncol 2008; 26: p 4,BR.21,研究結(jié)果: KRAS突變患者加用靶向藥物治療降低療效,First-SIGNAL: 吉非替尼vs.健擇®順鉑治療肺腺癌,未用化療年齡18-75歲腺癌從不吸煙ECOG PS 0-2ⅢB/Ⅳ期,吉非替尼250 mg/d P.O.,健擇®1250 mg/m2(D1&D8)順鉑 80 mg/m2(D1)q 3 weeks*9cycles

29、,R,女性vs. 男性PS 0,1 vs. 2ⅢB期vs.Ⅳ期,PD,PD,WCLC 2009 – Lee et al., Abstract # PRS.4,研究設(shè)計：,WCLC 2009 – Lee et al., Abstract # PRS.4,,,First-SIGNAL: 吉非替尼vs.健擇®順鉑治療肺腺癌,研究結(jié)果：,WCLC 2009 – Lee et al., Abstract # PRS.4,First

30、-SIGNAL: 吉非替尼vs.健擇®順鉑治療肺腺癌,研究結(jié)果：,研究結(jié)論,吉非替尼與健擇®順鉑相比，未延長總生存期EGFR的突變狀態(tài)是預(yù)測吉非替尼OR和PFS的有力指標(biāo)吉非替尼可能是不吸煙腺癌患者合理的一線治療選擇,WCLC 2009 – Lee et al., Abstract # PRS.4,F. Shepherd’s 點評,所有NSCLC患者都應(yīng)在診斷時接受分子學(xué)評估的時代已經(jīng)到來一線EGFR抑制劑治

31、療是可接受的，尤其是EGFR突變患者的優(yōu)選治療方案根據(jù)臨床特征決定患者一線接受EGFR抑制劑治療的證據(jù)尚不充分，如果突變狀態(tài)未知，患者最應(yīng)接受的治療是化療一線TKI治療的益處更多地體現(xiàn)在延長治療時間方面(維持治療),靶向治療的定位,EGFR-TKI在選擇的優(yōu)勢人群，即非吸煙或輕度吸煙的腺癌患者中有效即使在優(yōu)勢人群中， EGFR野生型的患者緩解率只有1.1％，和安慰劑沒有區(qū)別，在沒有進行檢測確認(rèn)EGFR突變與否前，不應(yīng)直接使用EGF

32、R-TKI靶向藥物如果患者存在KRAS突變，加用靶向藥物治療反而降低療效,紫杉醇 /卡鉑,吉非替尼,Gefitinib,,,609,212,76,24,5,0,608,118,22,3,1,0,363,412,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityof PFS,At risk :,,,研究證明吉非替尼組的OS與紫杉醇/卡鉑組

33、無差別,Carboplatin / paclitaxel,Mok et al N Eng J Med 2009,,靶向治療的定位,mOS(months)1YR%,18.668,17.364,NS,前5個月，化療患者獲益更大(45%的患者),后5個月，吉非替尼患者獲益更大(55%的患者),研究設(shè)計回顧分析720例用吉非替尼治療的患者，其中使用吉非替尼單藥緩解的患者共計有190例44例患者（23％）使用吉非替尼作為一線治療，14

34、6例患者（77％）作為二線及以上治療，中位隨訪時間為17.2月研究結(jié)論：在二線及以上吉非替尼治療組的OS明顯長于一線使用吉非替尼組的中位總生存（OS: 33 vs. 23月 p=0.0298）,靶向治療使用的最佳時機,ASCO 2009 – Kenmotsu H. et al., Abstract # 8068,健擇®的優(yōu)勢,ECOG 1594：健擇® /順鉑方案的TTP時間顯著長于其他方案2005年薈萃分析：

35、健擇® /鉑類方案PFS和OS長于其他含鉑方案2007年薈萃分析：含健擇®方案顯著降低疾病進展風(fēng)險達14%健擇®方案顯著延長KPS>80的總生存，是第一個在晚期NSCLC維持治療獲得陽性結(jié)果的三代化療藥物與其他三代化療方案相比，一線選擇含健擇®方案的NSCLC患者二線生存期更長,總 結(jié),META分析提示含健擇®方案在延遲疾病進展和降低疾病進展風(fēng)險方面具有一定優(yōu)勢，應(yīng)該作為一