先天性巨細(xì)胞病毒感染

1、先天性巨細(xì)胞病毒感染的治療首都兒科研究所徐放生,,,?巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）?皰疹病毒科?種屬特異性?潛伏－活化特性?“共生”現(xiàn)象,感染的分類(lèi),根據(jù)感染的順序?原發(fā)感染?再發(fā)感染根據(jù)病毒復(fù)制情況?活動(dòng)感染? 潛伏感染根據(jù)臨床征象?癥狀型感染?無(wú)癥狀型感染根據(jù)感染發(fā)生的時(shí)間?先天性感染 出生14天內(nèi)證實(shí)的感染?圍產(chǎn)期感染 出生3~12周

2、證實(shí)的感染?生后感染 出生12周后證實(shí)的感染,,垂直傳播? 母親原發(fā)感染，30%~40％感染水平傳播?人－人?性傳播?輸血和血液制品?器官移植,,原發(fā)感染時(shí)間與傳播率和疾病程度 ?傳播率?疾病程度原發(fā)感染和再發(fā)感染對(duì)胎兒的影響?再發(fā)感染感染率低?病情輕,CMV感染狀況,首都兒科研究所、北京婦產(chǎn)醫(yī)院、海淀婦幼保健院和通州婦幼保健院進(jìn)行的多中心隊(duì)列研究顯示?北京地區(qū)先天性CMV感染率0.2

3、3％?圍產(chǎn)期感染率20.22%?嬰兒期生后感染率46.40%?1歲齡時(shí)總感染率66.85%,,癥狀型感染?5%為典型的全身性感染?5%為非典型感染? 特征：多臟器受累，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)? 同時(shí)出現(xiàn)瘀斑、肝脾腫大和黃疸是最常見(jiàn)的體征無(wú)癥狀型感染?出生時(shí)約90%?5%~15%有后遺癥,,多系統(tǒng)受累?早產(chǎn)?宮內(nèi)發(fā)育遲緩 小于胎齡兒?神經(jīng)系統(tǒng) 小頭畸形、智力障礙、聽(tīng)力損傷、腦室周

4、圍鈣化、腦積水等?眼睛 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、視神經(jīng)萎縮、眼底鈣化、黃斑病變等?血液系統(tǒng) 貧血、血小板減少、紫癜等?呼吸系統(tǒng) 間質(zhì)性肺炎?消化系統(tǒng) 黃疸、肝脾腫大、肝功能損害、食道炎、胃炎、胰腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、出血和穿孔?其他 心包炎、心肌炎、膀胱炎、腎炎等,,,,大部分無(wú)癥狀型感染無(wú)生長(zhǎng)發(fā)育、感知、運(yùn)動(dòng)或心理發(fā)育障礙少部分患兒遷延性CMV相關(guān)肺炎或肝臟損傷自限性疾病,,CMV “敗血癥樣

5、綜合癥”?肝腫大?呼吸暫停?心動(dòng)過(guò)緩?腸脹氣?蒼白?實(shí)驗(yàn)室檢查異常：淋巴細(xì)胞增多、血小板減少癥、CRP升高,,輸血感染特點(diǎn)?30~150天開(kāi)始排毒，平均50天?病情迅速加重、敗血癥樣表現(xiàn)、肝脾腫大、淋 巴細(xì)胞增多、血小板減少、溶血性貧血等?20％死亡預(yù)防?過(guò)濾去除白細(xì)胞?γ射線(xiàn)照射,,沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案高效價(jià)免疫球蛋白?阻斷宮內(nèi)傳播?治療宮內(nèi)感染更昔洛韋,作用機(jī)制及特點(diǎn),GCV三磷酸化后

6、才具有抗病毒活性三磷酸GCV定向作用于病毒的DNA多聚酶GCV比阿昔洛韋對(duì)CMV的抗毒活性高10～20倍CMV感染細(xì)胞內(nèi)三磷酸GCV的濃度是組織液中的100倍能夠透過(guò)血腦屏障，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)CMV感染一般靜脈給藥口服生物利用度6%,,改善了口服吸收?口服吸收后在腸道脫去纈氨酰酯轉(zhuǎn)化為 GCV?成人的生物利用度為60％?兒童的利用度為43％?新生兒口服16mg/kg時(shí)為41.1％可以延長(zhǎng)治療的時(shí)間副

7、作用相對(duì)小,,小鼠口服GCV1000mg/kg/d，相當(dāng)于人類(lèi)接受靜脈5mg/kg劑量的1.4倍時(shí)，GCV引起的腫瘤發(fā)生率明顯增加短期GCV暴露對(duì)成年雄性大鼠生殖功能的影響,,臨床上GCV見(jiàn)到的毒副作用?骨髓抑制? 粒細(xì)胞減少? 血小板減少 貧血 腎毒性? GCV由腎臟排泄，如果出現(xiàn)腎損傷需要減量GCV的致癌性是醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的問(wèn)題，迄今為止成人和兒童器官移植者中與GCV有關(guān)的惡性腫瘤尚沒(méi)

8、有見(jiàn)到報(bào)道,CMV感染Ⅲ期臨床研究,1991～1999年，“聯(lián)合抗病毒研究組”18個(gè)單位的100名患兒歸入本研究，42例滿(mǎn)足研究標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)?更昔洛韋組，6mg/kg，Q12h×6周?對(duì)照組，不給予安慰劑?6月齡和1歲時(shí)隨訪(fǎng),更昔洛韋治療癥狀性先天性CMV感染Ⅲ期臨床研究,CMV感染Ⅲ期臨床研究,其他臨床效果分析?6周體重增加? 治療組 1.2公斤(n=40)? 對(duì)照組 1.0公斤(n=

9、40,P=0.02)?頭圍增加? 治療組 3.6cm(n=41)? 對(duì)照組 2.5cm(n=40,P<0.01),CMV感染Ⅲ期臨床研究,結(jié)論?累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀性先天性CMV感染疾病可以考慮給予靜脈用更昔洛韋6周療法?治療全過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的中性粒細(xì)胞減少癥?本試驗(yàn)僅針對(duì)癥狀性感染患兒，出生后1周內(nèi)開(kāi)始治療，治療效果不能引伸到其他情況?在決定是否給予更昔洛韋治療時(shí)，醫(yī)生和家庭應(yīng)該權(quán)

10、衡本試驗(yàn)的有效治療資料與明顯的中性粒細(xì)胞減少癥和潛在的長(zhǎng)期性腺毒性或致癌性，以及妨礙完成全部療程的家庭狀況,CMV感染Ⅲ期臨床研究,2002年7月～2007年7月觀察纈更昔洛韋的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)日齡0～30天，孕周≥32周，體重≥1800克的先天性CMV感染嬰兒24名收入本研究，觀察2年,CMV感染Ⅲ期臨床研究,藥代動(dòng)力學(xué)?靜脈更昔洛韋12小時(shí)曲線(xiàn)下面積為27mg×h/L?口服纈更昔洛韋12小時(shí)曲線(xiàn)下面積為2

11、7.4mg×h/L生物利用度?口服纈更昔洛韋16mg/kg時(shí)為41.1％副作用?3～4度的中性粒細(xì)胞減少癥為38％,意大利,回顧性非對(duì)照研究治療方案?15mg/kg，Bid×6周CMV DNA?治療開(kāi)始時(shí)12例均陽(yáng)性?治療結(jié)束時(shí)4例陽(yáng)性，拷貝量下降了90%治療結(jié)束時(shí)病毒分離?尿6/12例陰性?血漿8/12例陰性,意大利,出生時(shí)?聽(tīng)力損傷8例?3月齡?3例重度?5例中度?4例

12、正常6月齡?6例未改變?2例改善?4例正常,以色列,23例累及神經(jīng)系統(tǒng)先天性CMV感染患兒治療方案?開(kāi)始靜脈GCV5mg/kg，Q12h×6周?此后口服纈更昔洛韋，劑量為：mg=體表面積×肌酐清除率×7，Q12h×6周（相當(dāng)于17~18mg/kg ）?以后Qd，至1歲?劑量根據(jù)每公斤體重增長(zhǎng)調(diào)整。,以色列,土耳其,17天，男嬰靜脈給予更昔洛韋5mg/kg，每天2次&#

13、215;1周，纈更昔洛韋15mg/kg，每天2次，口服×5周5周口服治療后pp65和全血病毒負(fù)荷消失未見(jiàn)副作用隨訪(fǎng)1年感覺(jué)神經(jīng)性耳聾逐漸改善，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常,,上述結(jié)果提示足月新生兒口服纈更昔洛韋替代靜脈更昔洛韋是可行的?可以延長(zhǎng)治療時(shí)間大于6周或6個(gè)月以上?對(duì)象可能可以包括沒(méi)有累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至無(wú)癥狀先天性CMV感染患兒?個(gè)例報(bào)道和短暫的追訪(fǎng)價(jià)值有限，需要進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，評(píng)估纈更昔洛韋治療先天性C

14、MV感染新生兒的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性,CMV感染的抗病毒管理意見(jiàn),比利時(shí)“佛蘭德新生兒和圍產(chǎn)兒流行病學(xué)協(xié)會(huì)工作組”的代表在法蘭德斯討論提出了關(guān)于先天性CMV感染的抗病毒管理意見(jiàn)?目前的證據(jù)不足以制定推薦方案?更昔洛韋治療先天性CMV感染的主要作用是保留聽(tīng)力?具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的先天性CMV感染嬰兒（除外孤立的紋狀體血管病變和孤立的單個(gè)腦室周?chē)倌夷[）和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和/或瘀點(diǎn)的嬰兒可以列為更昔洛韋的治療對(duì)象,CMV感染的抗病

15、毒管理意見(jiàn),沒(méi)有治療無(wú)癥狀性感染的文獻(xiàn)，只能通過(guò)臨床試驗(yàn)獲得。這樣的試驗(yàn)最好包括高病毒負(fù)荷的無(wú)癥狀性感染，他們存在聽(tīng)力損傷的高度危險(xiǎn)?嚴(yán)重聽(tīng)力損傷患兒，聽(tīng)誘發(fā)電位閾值反復(fù)≥100dB者不宜給予更昔洛韋治療，即使聽(tīng)力有所改善，最終可能需要耳蝸植入?治療方法：更昔洛韋6mg/kg IV Q12h×6周，出后1個(gè)月內(nèi)開(kāi)始治療?部分口服纈更昔洛韋似乎沒(méi)有更多副作用，但是缺乏對(duì)照研究，沒(méi)有延長(zhǎng)療程的證據(jù)。