關(guān)于兒童阻塞性睡眠呼吸暫停

1、血清食欲素-A對兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥的診斷價值分析,,1、背景,關(guān)于兒童睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS） 關(guān)于Orexin-A 關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系 研究目的,1.1兒童OSAHS,是一種以上呼吸道部分阻塞和/或間歇地完全阻塞（阻塞性呼吸暫停）為特征的睡眠呼吸紊亂 .最常見的病因是扁桃體及腺樣體肥大。主

2、要表現(xiàn)為睡眠模式改變和睡眠時通氣的中斷 .,1.1兒童OSAHS,臨床表現(xiàn)：夜間打鼾、張口呼吸、睡眠不安等。如果不及時治療，可能導(dǎo)致生長障礙、心血管疾病、學(xué)習(xí)能力差、認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重者甚至引起兒童猝死。手術(shù)切除扁桃體、腺樣體是治療兒童OSAHS的主要方法，手術(shù)有效率達(dá)90%.,OSAHS與PS,兒童OSAHS的發(fā)病率為2%，而鼾癥（PS）的發(fā)生率為20%.PS是指不伴有阻塞性呼吸暫停、睡眠中頻繁覺醒或氣體交換異常的打鼾。,1.1

3、兒童OSAHS----診斷,PSG監(jiān)測是診斷小兒OSAHS 的金標(biāo)準(zhǔn) .PSG 可提示睡眠的結(jié)構(gòu)，口鼻氣流和胸腹式呼吸運(yùn)動、心電圖、腦電圖、腓腸肌肌電圖、SaO2及 L SaO2 , AI、 HI、 AHI、MAI等指標(biāo)。PSG缺點(diǎn)：價格昂貴、耗費(fèi)時間、人力，不能在自然睡眠狀態(tài)下監(jiān)測等原因，不適用于流行病學(xué)調(diào)查及臨床篩查 。目前能為兒童做睡眠監(jiān)測并進(jìn)行結(jié)果分析的睡眠實(shí)驗(yàn)室還不多 從而延誤確診和治療時間,1.1兒童OSAHS--

4、--診斷,如果有其他簡易方法（如：一種血清學(xué)指標(biāo)）來初步篩查可疑病人做進(jìn)一步的PSG 檢查，使它能夠被早期診斷、早期治療，將會有很重要的臨床意義。,1.2關(guān)于Orexin-A,Orexin-A是一種存在于下丘腦，具有重要調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)肽，對睡眠與覺醒也有重要調(diào)控作用。Orexin能神經(jīng)元密集地投向參與睡眠調(diào)控的腦區(qū)。 Orexin基因敲除小鼠可產(chǎn)生與人發(fā)作性睡病極為相似的癥狀和腦電圖表現(xiàn)。Nishino等報道84.2%的發(fā)作性睡病患者

5、腦脊液及血漿中Orexin-A水平明顯降低。另外，在籃板、腦室或側(cè)腦室內(nèi)局部注射Orexin可引起睡眠減少、覺醒增加。因此，可以確定中樞Orexin系統(tǒng)對睡眠-覺醒周期的調(diào)控起關(guān)鍵作用。,1.3 關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系,在成人國內(nèi)外已有關(guān)于OSAHS患者血漿Orexin-A水平變化的報道，但結(jié)果尚不一致。Sakurai S等認(rèn)為Orexin-A 是反映OSAHS嚴(yán)重程度及治療反應(yīng)的血清學(xué)指標(biāo)，可作為篩選臨床可疑OS

6、AHS患者的一種準(zhǔn)確和廉價的方法。然而，有關(guān)Orexin-A水平與兒童OSAHS的關(guān)系方面國內(nèi)外尚未見報道。,1.3關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系,OSAHS病理生理學(xué)的基礎(chǔ)改變是反復(fù)發(fā)作的低氧血癥和高碳酸血癥，由此可導(dǎo)致神經(jīng)體液的一系列改變。我們假設(shè)OSAHS患兒在導(dǎo)致神經(jīng)體液的一系列改變的同時，也引起Orexin-A的改變 。,1.4 研究目的,本研究通過臨床診斷試驗(yàn)的評價方法，評估Orexin-A 在篩選OSAHS時

7、作為血清學(xué)指標(biāo)的用途。從而為兒童OSAHS的診斷尋找一種較為準(zhǔn)確、價廉、易于推廣的診斷方法。,2、資料與方法，2.1研究對象,自2005年10月至2006年10月因睡眠打鼾在我院門診就診及住院的兒童 。所有患兒經(jīng)詢問病史、進(jìn)行相關(guān)檢查排除心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌、代謝性疾患以及神經(jīng)肌肉病者。所有受試者均食欲正常，均無食欲亢進(jìn)或厭食情況。,2.2 研究方法 ：技術(shù)路線,打鼾兒童

8、 檢測血清orexin-A PSG監(jiān)測 OSAHS組 對照組 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、診斷價值評價,,,,,,,2.2 標(biāo)本的采取及盲法測定,測量采用單盲原則，檢測者在未知被測標(biāo)本所代表患者的確診診斷的前提下完成定量檢測工

9、作。采用競爭酶聯(lián)免疫分析法(EIA)測定血清Orexin-A水平，所用試劑盒購自浙大生物基因工程有限公司，由美國ADR公司生產(chǎn)，所有標(biāo)本嚴(yán)格按照說明書操作。,2.2研究方法 ：PSG監(jiān)測,采血當(dāng)晚全部受試者均采用澳大利亞COMPUMEDICS公司E系列多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀進(jìn)行PSG監(jiān)測。監(jiān)測時間為自受監(jiān)當(dāng)晚就寢至次日早晨覺醒連續(xù)檢查至少7小時。檢測項(xiàng)目包括腦電圖、眼動電圖、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動、SaO2等指標(biāo)，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果計(jì)算MAI、AH

10、I、LSaO2、MSaO2等，同時計(jì)算BMI。,2.2 診斷OSAHS的金標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉科分會2002年4月制定的診斷依據(jù)并參考國內(nèi)外其它文獻(xiàn)來制定，即：睡眠過程中口鼻氣流量較基礎(chǔ)水平降低50%以上，持續(xù)時間≥6s，伴血氧飽和度下降≥4%為低通氣；口鼻氣流停止≥6s為呼吸暫停；以AHI≥5次/h,伴LSaO2≤92%作為兒童OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按AHI將OSAHS組又分為輕度組（5次/h≤AHI＜10次/h）、

11、中度組（10次/h≤AHI＜20次/ h）、重度組（AHI≥20次/ h）。,2.2 PS診斷標(biāo)準(zhǔn),PS(對照組)：（1）睡眠時打鼾（2）無打鼾引起的白天癥狀或睡眠紊亂（3）PSG的表現(xiàn)為①經(jīng)常在睡眠中有長時間的打鼾②睡眠期間無覺醒、睡眠不受干擾、血氧飽和度和二氧化碳在正常范圍③表現(xiàn)為該年齡正常的睡眠形式④表現(xiàn)為該年齡正常的睡眠中呼吸形式⑤不符合其他睡眠障礙性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,樣本含量,經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)確診為 OSAHS的（AHI≥5次/h）患

12、兒40例（OSAHS組），男24例，女16例，年齡7.0±1.4歲；其中，輕度14例、中度17例、重度9例。排除OSAHS者（原發(fā)性鼾癥）納如對照組為20例（AHI﹤5次/h），男12例，女8例，年齡7.3±1.2歲；,2.3．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,采用PEMS 3.1統(tǒng)計(jì)軟件和Microsoft Excel 2000軟件進(jìn)行處理和分析 以PSG 監(jiān)測結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)血清Orexin-A不同水平與金標(biāo)準(zhǔn)比較得出的靈敏度、

13、假陽性率（1-特異度）繪制ROC曲線確定血清Orexin-A最佳截?cái)嘀担褂肕icrosoft Excel 2000軟件計(jì)算診斷性試驗(yàn)的靈敏度、特異度,對數(shù)據(jù)進(jìn)行分層處理，計(jì)算不同檢測水平的陽性似然比。,,3.結(jié) 果—3.1各組研究對象基本情況比較,OSAHS組的年齡（7.0±1.4）與對照組（7.3±1.2）相比（t=-0.31，P=0.71）,以及兩組間男/女性別相比差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。OSAH

14、S組BMI與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.92，P＞0.05）。,表1 兩組研究對象睡眠監(jiān)測指標(biāo)及血清Orexin-A水平比較,）,表2 不同血清Orexin-A水平診斷OSAHS的靈敏度和特異度,圖2 檢測血清Orexin-A來診斷OSAHS的ROC曲線,A,A,表3 血清Orexin-A篩查OSAHS的敏感性及特異性,,注：1）血清Orexin-A水平大于0.36ng/ml 者認(rèn)為陽性,血清Orexin-A篩查OSA

15、HS的診斷價值評價,如果患兒Orexin-A水平高于0.36ng/ml（最佳截?cái)嘀担?，則患兒患有OSAHS的可能性增加，其靈敏度為85.00%，特異度為80.00%。正確判斷OSAHS的陽性似然比4.25，結(jié)果與PSG診斷的符合率（一致率）為83.33%， Orexin-A＞0.36 ng/ml時診斷OSAHS的陽性預(yù)測值為84.37%，而排除OSAHS的陰性預(yù)測值為82.14%。,OSAHS患兒血清Orexin-A分層檢驗(yàn)結(jié)果,結(jié)果

16、顯示：Orexin-A＜0.26ng/ml時，+LR為0.125；0.26≤Orexin-A＜0.32ng/ml時，+LR為2.19；0.32≤Orexin-A＜0.38ng/ml時，+LR為3.58；0.38≤Orexin-A＜0.44ng/ml時，+LR為9.83；0.44ng/ml≤Orexin-A時，+LR為47；應(yīng)用陽性似然比，可計(jì)算疑診患者患OSAHS的驗(yàn)后概率，進(jìn)而估算其患病的幾率。,表4 OSAHS患者輕、中、重組血清

17、Orexin-A水平比較（ x￣±s ）,表5 OSAHS組血清Orexin-A水平與各睡眠監(jiān)測指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果,OSAHS組手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)及血清Orexin-A水平變化,4、討 論,在我國，人口基數(shù)大，兒童病人多，而醫(yī)療檢查設(shè)施少，特別是兒童PSG檢查，由于費(fèi)用、人員、設(shè)備等方面原因，還不能廣泛開展，在這種情況下，尋找能夠初篩OSAHS的方法就顯得尤為重要。近年來的研究表明Orexin-A可以影響下丘腦多個內(nèi)穩(wěn)態(tài)中

18、心區(qū)，并進(jìn)一步控制覺醒狀態(tài)，通過下丘腦背縫核區(qū)和籃板區(qū)的神經(jīng)活動來提高覺醒程度從而抑制快動眼相睡眠（REM）。,4、討 論,雖然兒童OSAHS與成人在病因、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)等方面有所區(qū)別，但也存在著嚴(yán)重的睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，特別是深睡眠和快動眼睡眠（REM）減少。根據(jù)以上論點(diǎn)用檢測血清Orexin-A水平來初步篩查OSAHS理論上是可行的，我們對實(shí)際病人進(jìn)行的研究結(jié)果，也證實(shí)了這一點(diǎn)。,4、討 論,兒童OSAHS患者血清Orexin-

19、A水平顯著高于對照組且OSAHS重度組Orexin-A水平高于輕、中度組。界值以O(shè)rexin-A＞0.36ng/ml時綜觀效果最好，在此水平上血清Orexin-A篩查診斷OSAHS的靈敏度為85.0%，特異度為80.0%。 若Az為0.7～0.9，診斷價值為中等；由此可見本研究用檢測Orexin-A來診斷OSAHS有中度準(zhǔn)確性。 以上結(jié)果表明，血清Orexin-A可以作為一種血清標(biāo)志物來初步篩查可疑OSAHS患兒。,4、討 論,

20、此方法與PSG診斷的結(jié)果相比時，二者相同的百分率為83.33%。Orexin-A＞0.36 ng/ml時正確診斷OSAHS的陽性預(yù)測值為84.37%，也就是說Orexin-A＞0.36 ng/ml時患有OSAHS的概率時84.37%，我們認(rèn)對這部分患兒應(yīng)盡早做PSG監(jiān)測，以便及時對存在OSAHS者進(jìn)行治療。而排除OSAHS的陰性預(yù)測值為82.14%，也就是說Orexin-A＜0.36 ng/ml時排出OSAHS的概率為82.14%，對

21、這部分患兒可結(jié)合臨床表現(xiàn)，建議門診隨訪。,4、討 論,我們對血清Orexin-A水平作了分層檢測分析，得出各層的陽性似然比（+LR），臨床醫(yī)師可根據(jù)就診病人的病史、癥狀、體征，以及其他一些問卷資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，估計(jì)其患病的驗(yàn)前概率，并通過血清Orexin-A檢測結(jié)果得出的+LR，可初步計(jì)算疑診病人患OSAHS可能性，有助于進(jìn)一步診斷及治療OSAHS患兒。,4、討 論,而且12例OSAHS患者術(shù)后血清Orexin-A水平較術(shù)前降低。提

22、示血清Orexin-A能夠反映OSAHS患者治療效果。 血清Orexin-A水平與AHI、覺醒指數(shù)呈正相關(guān)，與LSaO2、MSaO2呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示：患者血清Orexin-A水平與OSAHS的臨床嚴(yán)重程度是相關(guān)的，有助于早期識別OSAHS患兒，以采取積極有效的治療措施。,4、討 論,需要指出的事，我們研究結(jié)果的敏感性和特異性不是很高，這可能與我們的樣本量較小有關(guān)。如果增加樣本量，況且能夠與臨床表現(xiàn)篩查OSAHS聯(lián)合進(jìn)行篩檢，

23、可能會大大提高敏感性和特異性，對臨床將更有指導(dǎo)意義。,4、討 論,檢測Orexin-A水平只需患者清晨血約1~2ml，無需添置新的機(jī)器（尤其是昂貴的PSG儀）。無需睡眠檢測技術(shù)專業(yè)人員，更無需患者入院留觀，對病人的生活和睡眠無影響，檢查費(fèi)用低，因而容易被患者接受?？梢杂行Ф煽康脑陂T診初篩OSAHS患兒以及鑒別OSAHS 和PS。,4、討 論,兒童OSAHS患者血清Orexin-A水平升高，其可能原因?yàn)椋孩儆捎谌毖踉斐蓛和归g不斷覺

24、醒、睡眠片段化，間歇性缺氧導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增加，從而使下丘腦后部的食欲素神經(jīng)元受到刺激，導(dǎo)致食欲素分泌增加。②食欲素神經(jīng)元可將這種刺激投射到單胺能神經(jīng)元抑制腦膽堿能神經(jīng)元的快速眼動活動，從而抑制REM期睡眠，并引起組胺釋放，使覺醒增加。而OSAHS患兒恰恰存在明顯的REM剝奪現(xiàn)象。因此，食欲素神經(jīng)元興奮傳遞增加，不僅影響了患者的微覺醒，而且導(dǎo)致血清Orexin-A水平增高。而本研究中血清Orexin-A水平與覺醒指數(shù)呈正相關(guān)也符合

25、上述觀點(diǎn)。,4、結(jié)論,綜上所述，我們認(rèn)為，檢測血清Orexin-A水平,由于它的無創(chuàng)性、安全性、易行性、廉價性以及診斷的可靠性，也許可以作為一種生物學(xué)指標(biāo)來初步篩查可疑OSAHS的患兒并且可以作為判斷OSAHS病情嚴(yán)重程度以及治療效果的血清學(xué)指標(biāo)。但由于目前對Orexin-A臨床研究還比較少，通過檢測血清Orexin-A來初篩睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥僅是一種新嘗試，仍然需要進(jìn)一步大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。,致 謝,感謝我的