利尿劑臨床合理應用

1、利尿劑的臨床合理應用,藥學服務UC聊天室反沖力,內 容 提 要,一.各種利尿劑的特點二.水腫的利尿療法三.利尿劑的正確應用四.利尿失效的原因五.利尿劑無效的原因及對策六.利尿劑的ADR及處理,利尿劑降壓始于1948年，但由于汞利尿劑的毒性和必須肌肉注射，無法推廣應用。1957年氯塞嗪問世，30多年來以氫氯噻嗪（雙氫克尿塞）為主的噻嗪類利尿劑一直是抗高血壓藥物的主力軍之一，不論單用或與其他抗高血壓藥物聯用，都有明確的療效。,幾

2、十年來國際大規(guī)模臨床試驗結果，進一步確定了它在降壓治療中的地位。歐美幾個高血壓處理原則委員會都建議無并發(fā)癥的高血壓病人，以利尿劑為首選藥物，直到最近美國JNC-VI次報告（1997）仍主張無合并癥的高血壓病人，以利尿劑及β受體阻斷劑為一線藥物。,近年來，新型利尿劑吲達帕胺（壽比山）的上市，使利尿劑在高血壓病的治療地位又有新的提高，它的特點是常用劑量僅表現為輕微的利尿作用，主要表現為血管擴張作用（該藥具有鈣拮抗作用），降壓有效率在80%左

3、右，且不具有傳統(tǒng)利尿劑造成代謝異常的副作用，目前已在臨床廣泛應用。,一.各種利尿劑的特點,1.碳酸酐酶抑制劑——乙酰唑胺碳酸酐酶主要存在于腎皮質、紅細胞 、中樞神經系統(tǒng) 、胃黏膜、眼睫狀上皮細胞利尿作用弱、易產生耐受性長期應用可引起“代酸”,可治療“代堿”可減少房水形成降眼壓，緩解青光眼癥狀可抑制腦組織及脈絡叢中的碳酸酐酶，減少腦脊液生成，治療腦積水，并有一定抗癲癇作用,2.噻嗪類利尿劑只影響腎臟稀釋功能，不影響濃縮功能利

4、尿強度中等、持久，適于輕、中度充血性心力衰竭 、老年人高血壓（主張小劑量應用）屬“低限”利尿藥，超過通常劑量范圍，并不增加利尿效果。如氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應，劑量-效應曲線已達平臺期，再增量無效應增加,在腎功不全 肌酐 Scr>180umol/l或腎小球濾過率Ccr(GFR)<30 ml/min時利尿效差。嚴重腎臟不全時禁用對尿酸排泄具有雙向性 A.尿酸正常時，小劑量噻嗪類與尿酸競爭有機酸排泄通道，減

5、少其排泄，升高尿酸，引起痛風樣癥狀 B.當腎小管中存在大量尿酸時，尿酸也可從近曲小管主動再吸收，大劑量噻嗪類可競爭性抑制尿酸再吸收，促進尿酸排泄,吲達帕胺,具有鈣離子拮抗作用和類噻嗪利尿作用降壓作用緩和而持久，降壓作用出現的劑量遠小于利尿作用的劑量，小劑量降壓，大劑量利尿腎功能衰竭(RF)時幾乎無利尿作用可減輕左心室肥厚（LVH）和血管重構不良反應少而輕，不影響糖脂代謝長期用很少影響腎小球濾過率GFR或腎血流量,3.襻

6、利尿劑降低腎濃縮、稀釋功能利尿作用強大、迅速、短暫，同等排鈉量，其水分清除較大，適于中、重度心衰(HF)。可擴張靜脈減輕心臟前后負荷?？蓽p少慢性充血性心衰(CHF)病人肺充血和降低左室(LV)充盈壓，這一作用常出現在利尿作用之前，速尿可促進血管擴張劑前列腺素E(PGE)釋放屬“高限”利尿藥，劑量與效應呈線性關系，利尿效果隨劑量加大而增強,腎功不全時首選。除非腎功嚴重受損(腎小球濾過率Ccr <5ml/min),一般均能保持其

7、利尿效果,在腎病綜合征(NS)或腎功能衰竭時應適當加大劑量或增加給藥次數,襻利尿劑所有快速血流動力學作用在慢性心衰(CHF)患者中減弱。襻利尿劑必須經近曲小管分泌到管腔內后才能在亨利氏環(huán)發(fā)揮利尿作用。幾乎所有心衰患者都存在不同程度的腎功受損，腎血流減少，近曲小管離子轉運功能下降，腎小管排泌利劑量的功能下降，在心衰患者中利尿劑峰濃度降低，到達峰濃度的時間延長，因此必須提高襻利尿劑的劑量,布美他尼,具有高效、速效、短效和低毒的特點，利尿作用

8、為呋塞米20～40倍對水和電解質排泄的作用基本同呋塞米，排鉀作用小于呋塞米腎功能衰竭時，本品的利尿作用的減弱程度遠低于呋塞米,能抑制前列腺素分解酶的活性，使PGE2含量升高，從而具有擴張血管作用。擴張腎血管，降低腎血管阻力，使腎血流量尤其是腎皮質深部血流量增加，擴張肺部容量靜脈，降低肺毛細血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量減少，左室收縮壓峰值(LVPSP)降低，有助于急性左心衰竭的治療可降低肺毛細血管通透性，為其治療成人呼吸窘

9、迫綜合征提供了理論依據,托拉塞米高效，利尿效果是呋塞米的2～4倍長效，半衰期比呋塞米長，既具有噻嗪類利尿劑作用時間長的特點，又具有高效利尿作用，既可用于治療嚴重水腫類病癥，又適合于原發(fā)性高血壓的長期治療口服生物利用度(80～90%)高于呋塞米(40～50%)。口服和非腸道給藥療效幾乎相同對近曲小管的碳酸酐酶無抑制作用，排出堿性尿。極少出現“利尿抵抗”現象,具有抗醛固酮(ALD)作用， 減少排鉀、增加排鈉，排鉀作用僅是呋塞米的1

10、/3，極少出現低鉀血癥，對Mg2+、尿酸、糖和脂質類物質也無明顯影響。對鈣的新陳代謝并無顯著影響 托拉塞米不僅減輕機體內鹽及水潴留，尚可抑制血栓素(TXA2)的收縮血管的作用,主要經肝臟代謝，腎功能不全者安全性較速尿高。腎功能衰竭時血和尿中半衰期不變，而呋塞米則延長。呋塞米與托拉塞米在腎功能衰竭病人中腎清除率均降低，但托拉塞米總清除率無變化，故腎功能衰竭 患者無蓄積,4.保鉀利尿劑腎小球濾過率<50ml/min長期應用ACE

11、I者不單應用保鉀利尿劑,螺內酯低效利尿，起效慢、作用久可拮抗醛固酮作用的1/10，利尿作用依賴于體內醛固酮水平。適合伴有醛固酮增多的頑固性水腫與噻嗪類、襻利尿劑合用減少K+排泄，增強利尿效果。有抗心肌間質纖維化的作用、弱的抗心律失常作用，對H+分泌有抑制作用，大劑量久用可致酸血癥,二.水腫的利尿療法,,1.肝硬化腹水常有繼發(fā)性醛固酮升高，螺內酯首選，血漿醛固酮明顯升高或尿鈉/尿鉀<1者，螺內酯可300～800mg/d以上，

12、可與速尿協同應用，螺內酯：速尿=100mg:40mg配合輸注白蛋白，降體重0.4～0.8Kg/d開始治療時不宜采用高效利尿劑以防嚴重電解質紊亂（尤其低鉀）誘發(fā)肝性腦病,,,腦 水 腫,高滲脫水,利尿脫水,首選甘露醇,首選速尿,2.腦水腫,首選襻利尿劑，有擴張靜脈減輕心臟前負荷作用，在利尿作用出現前即可改善氣促癥狀,3.肺水腫,4.腎性水腫 (1).腎病綜合征 在嚴重的低蛋白血癥,血漿膠體滲透壓下降，循環(huán)血量下降，繼發(fā)

13、醛固酮升高，NaCl、水重吸收增加，加重水腫,導致有效血容量不足影響腎灌注時。擴容為利尿的前提，同時限鹽、水，補白蛋白、輸血漿提高膠滲壓,,(2).慢性腎功能衰竭:輕度慢性腎功能衰竭可用噻嗪類，Ccr<50ml/min時效差;中度慢性腎功能衰竭首選襻利尿劑 (3).急性腎功能衰竭 :首選大劑量襻利尿劑,擴血管以加腎血流，利尿沖洗腎小管(4).急性腎小球腎炎主張限鹽、臥床休息、消腫，一般不用利尿劑 附Ccr=(140-Y

14、)*Kg*1.23(男)1.04（女）/Scr（umol/l）,5.特發(fā)性周期性水腫 多發(fā)生于中老年人，尤其肥胖婦女。多為衰老、身體生理機能減退、水鹽代謝紊亂引起，以下肢踝關節(jié)附近較為顯著，按之凹陷，每日下午較重，休息一夜起床后減輕或消失。患者一般僅有倦怠、乏力、不愿活動、下肢發(fā)脹等感覺，臨床輔助檢查多無異常發(fā)現，一般不需特殊治療，利尿長期療效不肯定，首選限鹽,6.心性水腫(1).與任何其它治療心衰的藥物相比，利尿劑能更快的緩解

15、心衰癥狀，使肺水腫和外周水腫在數小時或天內消退；而洋地黃、ACEI可能需數周方顯效(2).利尿劑是唯一最充分 控制心衰液體潴留 的藥物(3).合理使用利尿劑 是其它藥物治療 心衰的基礎,I、 心衰利尿劑應用的適應癥,1.所有心衰患者有液體潴留證據或原有過液體潴留者，均應給予利尿劑。 2.NYHA心功能I級患者即無癥狀性心力衰竭 ，一般無需用利尿劑。,II、 心衰利尿劑應用要點,1.從小劑量開始，漸增

16、量至體重減輕0.5-1.0Kg/d，病情控制后即以最小劑量長期維持； 2.以維持干體重為目的； 3.以每日體重變化監(jiān)測利尿效果，調整利尿劑量。,III、心衰患者對利尿劑的反應,取決于藥物濃度和藥物進入尿液的時間過程 。輕度心衰：腸道吸收快，即使小劑量，利尿反應也好重度心衰：腸管水腫淤血，小腸灌注及藥物吸收延遲，腎血流減少，腎功能減退，利尿反應差。,IV、 心衰患者利尿劑的選擇,V、慎重利尿的心衰,1.舒張功能障礙的心衰

17、2.肺心病心衰 一般以緩慢、小劑量、聯合、交替為應用原則，避免過度利尿而脫水,痰液不易排除。以抗感染、解痙平喘、氧療為主，僅在嚴重全身水腫或并發(fā)急性肺水腫時短期靜脈應用強效快速利尿劑，一旦癥狀改善即應停藥。,3.大量心包積液 靜脈壓升高利于代償性提高左室排血量,過度利尿降低靜脈壓,不利于左室排血4.RVI引起的右心衰 單純右心衰無肺淤血者不但不應利尿,反而輸液提高靜脈壓以助于提高左室排血量5.前向性心衰 以心排血量減低為主的

18、急性左心衰,如輕度主動脈瓣狹窄 \重度二尖瓣狹窄,6.肥厚型心肌病 小劑量慎重利尿可有助于減輕肺淤血，應避免過度利尿，惡化左室流出道壓力階差 7.急性心肌梗塞泵衰竭 BP正常時，宜依次應用擴血管（同時可改善心肌灌注）、利尿、強心治療,三.利尿劑的正確應用,,1.根據病情選用,2.嚴密監(jiān)測、隨時調整利尿劑有效的指標 呼吸困難減輕，水腫減輕，肺部羅音減少，肝臟回縮，體重下降，頸靜脈怒張減輕，奔馬律消失利尿過度的表現

19、尿量明顯增多，虛弱無力，血壓降低，直立性頭暈，脈壓下降，靜脈充盈不足，四肢末梢溫度低,3.間斷用藥，提高療效，減輕副作用4.配合其他治療限鹽、休息,可增加腎血流心衰患者同時強心、擴血管肝硬化、低蛋白血癥者輸注白蛋白長期利尿繼腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮者加ACEI/ARB,四.利尿失效的原因,1.休息不充分，攝（輸）鈉過多2.用藥不當未能間斷用藥或劑量不足單用保鉀利尿劑嚴重胃腸道淤血水腫或頻繁嘔吐者口服給藥影響療效

20、,3.同時應用降低利尿劑作用的藥非類固醇類抗炎藥 ：Aspirin拮抗螺內酯的作用苯妥英鈉：降低速尿在腸道內的吸收鎮(zhèn)靜催眠藥：刺激抗利尿激素釋放4.嚴重電解質紊亂 低K、Na、CL,5.嚴重低氧血癥及高CO2血癥 Pa0265mmHg時腎小球濾過率降低，Na、H20排泄減少6.有并發(fā)癥存在 VB1缺乏癥、肝、腎功能不全、嚴重貧血及低蛋白血癥,7.腎小球濾過率下降,附：腎小球濾過率=(145-Y)*Kg*1.26(男)

21、1.07(女)/Scr-3,,五.利尿劑無效的原因及對策,利尿劑耐受利尿劑耐受有兩種形式：1.短期耐受，即所謂“制動”，指首次給藥產生利尿反應后，再次給藥時，利尿作用下降，通過恢復利尿劑誘發(fā)的容量減少可糾正，這種反應可維持容量的相對穩(wěn)定。短期耐受的發(fā)生機制尚不明確，可能是由于血管緊張素Ⅱ的激活或交感神經興奮所介導，但使用ACEI和(或)腎上腺能受體阻滯劑均不能阻斷短期耐受的發(fā)生。,2.長期使用袢利尿劑，髓袢逸出的鈉離子至遠端腎單位增

22、多，長期接觸高濃度鈉離子的小管液，使遠端腎單位肥大，對鈉的重吸收相應增加，從髓袢逸出的鈉在遠端腎單位再次重吸收，從而削弱利尿反應，這即為袢利尿劑的長期耐受。噻嗪類利尿劑可阻斷遠端腎單位肥大，所以一般均主張噻嗪類利尿劑和袢利尿劑聯合使用,使用利尿劑療效差或無效的原因,使用利尿劑治療心衰、腎衰、肝硬化等病引起的水腫時，常出現效果差或無效的現象，其原因主要有如下幾方面。 （1）未限制鈉鹽的攝入。因此在使用利尿劑治療水腫時應限制飲食中食鹽量或

23、者停用某些含鈉的藥物（如大劑量使用青霉素鈉鹽）。,（2）使用強利尿藥開始用藥劑量太大時，因水溶液進入血液的速度慢于利尿的速度，可引起循環(huán)血量減少，從而促使腎小球旁細胞分泌腎素，引起繼發(fā)性醛固酮增多癥，使利尿藥失效。因此使用強利尿劑加速尿、丁脲胺等，開始劑量應小，隨后根據病情加大劑量。,如果早期過量使用中效或低效利尿藥，亦可使血容量減少，腎臟血流灌注量與腎小球濾過率減少而影響利尿，此時應改為間歇使用利尿劑。許多利尿藥都可引起電解質紊亂、酸

24、堿失衡，從而導致利尿效果不滿意或無效，當電解質、酸堿失衡糾正后，利尿作用即可恢復。,（3）同時使用影響利尿作用的藥物，如同時應用嗎啡類藥物等，以及與解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、消炎痛、布洛芬等聯用，均可抑制利尿藥的利鈉作用。,（4）心衰或腎衰可使腎小球濾過率降低，從而使噻臻類利尿藥效果差或無效。因此對于心源性水腫必要時可加用氨茶堿或其他血管擴張藥，使心輸出量和腎血流量增加而使利尿效果增強。對于頑固性腎性水腫加用糖皮質激素也可提高對利尿藥的敏感性

25、。,（5）肝硬化患者如果首選強利尿藥（如速尿、丁脲胺等）治療，不但利尿效果差，易引起低血鉀、低血鈉和高氮質血癥。這是由于肝硬化患者的肝臟對抗利尿素及醛固酮的滅活能力降低，血液中的醛固酮含量增多而致水腫，及肝硬化低蛋白血癥所致的血漿滲透壓降低等因素。因此肝硬化水腫應首選醛固酮拮抗劑安體舒通治療，再加用噻臻類利尿藥或者同時合用。如療效不好，可與強利尿劑合用。,對策1.據病情選藥物 利尿強度:襻利尿劑>噻嗪類>保鉀利尿劑>

26、碳酸酐酶抑制劑2.調整劑量 襻利尿劑利尿效果隨劑量加大而加強；噻嗪類利尿效果超過通常劑量范圍并不增強利尿效果3.適當投藥方式PO im iv ivdrip,4.聯合用藥,A.襻利尿劑+噻嗪類 長期應用襻 利尿劑可導致髓襻遠側遠曲小管肥大,重吸收Na+升高,引起利尿抵抗,聯合噻嗪類可阻斷肥大的腎小管對Na+ 的重吸收,減輕利尿抵抗,增強利尿效果,并可減輕停襻利尿劑的反跳現象.但二者聯用可引起顯著利尿

27、,易引起低鉀血癥和失水,應監(jiān)測電解質變化. B.噻嗪類+氨苯喋啶/螺內酯,聯合ACEI 利尿使血容量減少，RAAS激活，腎小球濾過率下降，醛固酮升高,遠曲小管再吸收增加，聯合ACEI可增強利尿效果聯合黃體酮 具有類螺內酯作用,與噻嗪類或襻利尿劑合用，治療頑固性水腫，用法20--40mg im qd,5.改善全身狀態(tài)限鹽\休息\糾正貧血\低蛋白血癥6.增加腎血流量,提高腎小球濾過率小劑量DA 2-5ug/Kg·

28、min ivdrip氨茶堿0.25-0.5+5%GS100-200ml ivdrip 7.超濾或透析,六.利尿劑的副作用及處理,通過其利尿和利鈉作用減少循環(huán)血容量、并通過減少血管壁中鈉離子的含量降低血管張力。由于對這一類藥物不良反應認識的普及，通過合理的合并用藥，大大減少了不良反應的發(fā)生。常見不良反應包括：,(一)電解質紊亂（低鉀、低鈉、低氯、低鈣、低鎂）：是伴隨著利尿劑的利尿作用的常見副作用，在大劑量

29、、長療程、應用襻利尿劑的情況下尤其容易發(fā)生，且低鉀和低鈉血癥最常見。低鉀血癥可以引起乏力、心律失常、腸蠕動紊亂（甚至腸麻痹）、洋地黃過量；,低鈉血癥引起倦怠、嗜睡、煩躁甚至昏迷；低鈣血癥引起心律失常、肌肉痙攣、抽搐等；低鎂血癥引起心律失常。臨床上通過下列方法避免或減少利尿劑引起的電解質紊亂。,1.補充電解質：為了避免電解質紊亂的發(fā)生，臨床上最常用的方法是適當補充?？诜蜢o脈補鉀是最常采用的方法。為避免口服補鉀藥物對胃的刺激，常

30、采用緩釋鉀口服。根據利尿的程度決定補鉀的劑量，在補充過程中應注意復查電解質。,在應用利尿劑時對其它的電解質并非常規(guī)補充，但在以下情況下必須予以補充：生化測定時發(fā)現存在低鈉、低鎂或低鈣血癥；洋地黃過量時一般常規(guī)補鎂；出現身體某部位的肌肉抽搐考慮存在低鈣血癥時。,以往認為小劑量的噻嗪類利尿劑如氫氯噻嗪12.5mg、或吲噠帕胺2.5mg不會引起低鉀血癥，但實踐證明，在老年、進食不佳時，同時少量補鉀是明智的做法。,2.與保鉀利尿劑或血管緊張素轉

31、化酶抑制劑（ACEI）合用：小劑量的噻嗪類利尿劑（12.5～25mg）與保鉀利尿劑或ACEI合用時一般可以不要額外補鉀，但由于個體差異較大，故在用藥早期應注意復查血鉀。相反，大劑量利尿劑尤其是襻利尿劑與上述藥物合用時，應根據情況減少補鉀的劑量，并注意復查電解質。,（二）體位性低血壓或血壓下降：利尿劑引起血壓的變化常見于老年人、血容量不足、同時應用擴血管藥物或大劑量靜脈應用襻利尿劑的情況下。在心力衰竭患者應用利尿劑情況下加用ACEI時，

32、為避免首劑低血壓的發(fā)生，需要從小劑量開始，必要時在停用利尿劑1～2天后加用ACEI。,（三）血尿酸升高、痛風：大劑量長期應用利尿劑的不良反應。在心力衰竭患者比較常見。應定期測定血尿酸水平，必要時加用降尿酸藥物如別嘌呤醇。,（四）糖耐量減低：大劑量長期應用利尿劑的不良反應。應盡量減少用藥劑量以避免之，對于劑量不能降低的患者，應注意適當減輕體重、增加活動量。,（五）脂質代謝紊亂：大劑量長期應用利尿劑的不良反應。表現為甘油三酯和膽固醇升

33、高，必要時采用調脂藥物治療。,（六）氮質血癥：常見于藥物引起循環(huán)血容量不足的情況下，如大劑量使用利尿劑、或與其它擴血管藥物合用時。在心力衰竭患者，與利尿劑有關的氮質血癥比較常見，治療的方法包括適當減少利尿劑或ACEI的劑量，必要時適當擴容。,在現代高血壓治療中，利尿劑占有重要的地位。但在絕大多數情況下，均推薦采用小劑量的噻嗪類，主要是氫氯噻嗪6.25～25mg/d，在這種劑量下較少引起電解質紊亂，很少引起明顯的代謝異常。襻利尿劑僅用于

34、高血壓伴腎功能不全的患者。,在心力衰竭治療中，利尿劑是緩解患者癥狀的最有效藥物之一。隨著利尿劑作用的發(fā)揮，尿量的增加，應注意補充電解質，在靜脈用藥治療急性心力衰竭時尤其應注意。對于慢性心力衰竭常與ACEI合用，對重度心力衰竭患者，目前還推薦使用小劑量的安體舒通，因此，應注意復查血鉀情況適當補鉀。,服用利尿劑應遵守的原則,服用利尿劑同時也存在ADR，因此，凡合并有以上疾病者，應慎服利尿劑。而普通患者在服用利尿劑時，也應遵守利尿劑使用原則。

35、而對這些原則，藥師應該熟知，遇到前來使用利尿劑類的患者時，做出必要的提醒，以確保患者用藥安全。,腹瀉時不宜服用包括慢性腹瀉者在內，由于腹瀉會使血液濃縮，血黏度增高，而服用利尿劑后血黏度更高，易導致血栓形成，發(fā)生心肌梗死等嚴重后果。,晚上不宜服用因為晚間睡眠時血液流動緩慢，血黏度與血液流速成反比，即血液流速越快，血黏度越低；血液流速越慢，則血黏度越高。此時服用利尿劑無異于雪上加霜。而且利尿劑會使人夜間小便增多，影響睡眠，間接導致血壓升

36、高。,注意藥物中的復方制劑常用的珍菊降壓片、復方羅布麻片等復方降壓藥中，都含有利尿劑成分，應引起患者與藥店藥師的注意，以免重復用藥，加重藥物的副作用。,定期復查由于利尿劑對血鉀、血脂、血糖、血尿酸和性功能等方面有影響，故長期服用者應定期檢查以上各項指標。開始使用利尿劑6周內必須測定血清肌酐、血鉀、血鈣、尿酸以及餐后兩小時血糖，長期應用每年至少應重復檢查兩次。發(fā)現異常要及時調整或停用利尿劑。,服用利尿劑時要注意補鉀利尿劑分為排鉀和

37、保鉀兩類。使血鉀下降的為排鉀利尿劑，如雙氫克尿噻和吲哚帕胺等，使血鉀上升的為保鉀利尿劑，如阿米洛利?；颊咴诜门赔浝騽r，一定要注意補鉀。,應從小劑量開始服用。用利尿劑治療高血壓時如果一開始用量過大，失水過多，容易引起體內電解質紊亂，特別是出現高血鉀，所以應從小劑量開始用起，逐漸加量，以免長期利尿導致體內電解質紊亂。,慎用：利尿劑可引起尿潴留或尿失禁。尤其是前列腺肥大和子宮脫垂的患者更易發(fā)生，所以他們更應慎用。禁用：過敏體質者（尤