鈣拮抗劑和利尿劑在高血壓治療中的合理應用

1、鈣拮抗劑及利尿劑 在高血壓治療中的合理應用 北京大學人民醫(yī)院心內科 郭丹杰,鈣拮抗劑治療高血壓的地位,,鈣拮抗劑的歷史回顧,40多年前 合成異搏定60年代 心痛定問世70年代初 Fleckenstein提出鈣拮抗劑（CCBs)概念70年代后 用于心絞痛、心律失常、HMC等治療70年代末 用于高血壓治療90年代 安全性方面爭議及探討,二氫吡啶類非二氫吡啶類

2、 短效 短效 Nifedipine （心痛定） Diltiazem（合心爽） 長效 Verapamil（異搏定）

3、 Nifedipine GITS（拜心同） Gallopamil Amlodipine （絡活喜） 長效 Felodipine ER （波依定） Verapamil SR（緩釋異搏定） Nicardipine SR

4、 Diltiazem SR （合貝爽） Lacidipine,,鈣拮抗劑化學結構分類,,二氫吡啶類CCBs作用特點,降壓幅度強，劑量與療效呈正相關，個體差異較小。 長期降壓效果好、服藥依從性好?？膳c各類降壓藥物合用，明顯增強降壓作用。治療禁忌癥少，不影響血脂、血糖等代謝。缺點：開始治療階段有反射性交感活性增強。,鈣拮抗劑應用的爭論（1）,增加冠心病發(fā)病 增加癌癥及消化

5、道出血的危險對糖尿病和腎臟保護無益處,1995年 Furberg：CCB（尤其是短效制劑）,鈣拮抗劑應用的爭論（2）,1997年 WHO/ISH專設委員會作了反駁,有關CCB的證據， 不能肯定對心肌梗死、腫瘤及出血有影響或不利,鈣拮抗劑應用的爭論（3）,入組8項試驗 37872例患者，比較不同降壓藥對心血管事件的影響結論：ACEI與長效CCB降壓可顯著降低血管事件及心血管病的死亡率,2000年WHO/ISH 薈萃臨床試驗協作研究（B

6、PLT),鈣拮抗劑應用的爭論（4）,2002 Pahor等(包括Furberg）薈萃9項試驗比較CCB與其他一線降壓藥結論：患者達到同樣收縮壓、舒張壓水平時 AMI、心力衰竭及主要心血管事件風險 CCB明顯高于利尿劑、B受體阻滯劑和 ACEI,鈣拮抗劑應用的爭論（5） ALLHAT 試驗,人群： 33357 例高危高血壓人群，隨訪4-8年 藥物： 比較利尿劑

7、、長效鈣拮抗劑、ACEI主要終點：致死性冠心病及非致死性心肌梗死次要終點: 總死亡、腦卒中、冠心病聯合終點及心 血管病聯合終點 設計之初一個不容忽視的背景—CCB的安全性爭議,鈣拮抗劑應用的爭論（5）ALLHAT試驗結論,主要終點：三種藥物控制血壓<140/90mmHg同樣減 少致死性冠心病及非致死性心肌梗死的發(fā)生

8、 且各年齡、性別、是否糖尿病結果一致次要終點: 死亡率：CCB最低 腦卒中：CCB比利尿劑進一步減少7%,鈣拮抗劑應用的爭論（5） ALLHAT試驗結論,證明CCB在心臟安全性、癌癥、消化道出血與腎功能方面都是安全的 Williams指出：新的信息可消除對CCB治療高血壓安全性 及有效性的擔心 Kaplan 指出：Furberg等對CCB表現的憂慮該平

9、息了,鈣拮抗劑降壓隨機試驗(已發(fā)表),研究 藥物 樣本及隨訪時間 結果STONE(1998)心痛定 1632例 30月降中風, 降心血管事件及死亡Syst-China(1987)尼群地平 2379例 48月 降中風, 降心血管事件

10、CNIT (1986)心痛定 683例 58月 降中風, 降心血管事件Syst-Eur(1997)尼群地平 4695例 6年 降中風, 降心血管事件及冠心病HOT(1993)非洛地平 19193例, 2.5年 降中風,降心血管事件及死亡INSIGHT

11、(1996)控釋硝苯地平 6321例 4年 降中風,降心血管事件及死亡STOP-2非洛地平、 6614例 降中風,心血管事件 依、伊、阿替Nordil硫氮卓酮/利/β 10,881例 5年 心血管管事件與總死亡似β/

12、D,,,,,四組中國CCBs降壓治療效果,試驗 藥物 樣本 隨訪 結 果STONE 心痛定 1632 >30月中風↓57%,總心臟事件↓41%CNIT 心痛定 683 58月中風↓50%,總心臟事件↓44%Syst-China 尼群地平 2

13、367 48月中風↓38%,總心臟事件↓37Hot-China 非洛地平合計 4694例,,,鈣拮抗劑的降壓效果,,,,,,,,,,,,,,P<0.005,NS,NS,ACEI,鈣拮抗劑,利尿劑,15105,?SBPmmHg,,,Am J Hypentens 2001,14:241,b 阻滯劑,,,,,,,,,鈣拮抗劑 對心腦血管事件的影響,Sy

14、st-Eur Lancet 1997;350:757,Syst-ChinaJ Hypertens 1998;16:1823,Strokes - 30 %Stroke mort- 58%Mortality- 39%CVS mort- 39%CVS endpt- 37%,Strokes - 42 %Stroke mort- 44%Mortality- 14%CVS mort- 27%CVS end

15、pt- 26%,,,Nitrendipine in treatment of ISH in the elderly,Heartfailures,Shanghai Trial Of Nifedipine In the Elderly STONE - Risk Reduction,Gong, L. et al., J Hypertens 1996; 14: 1237-45,All event,Severe arrythmia,Sud

16、dendeaths,Strokes,Myocardial infarctions,,%,-59,-85,-53,-57,-68,-6,,,,,Reduction of events with antihypertensive therapy,20-25%,35-45%,,,,,,Antihypertensive therapy,CHF,Stroke,MI,-20,-0,-40,-60,,,,,,,&g

17、t;50%,,2003 JNC7,,鈣拮抗劑 與收縮期高血壓,JNC-7對SBP的評價,1. SBP↑，尤其>50歲者，較DBP更重要2. SBP控制較DBP更難 一般控制率 DBP約90 %，SBP<60%3. 降壓目標基本是SBP,高血壓患者的收縮壓控制率低,人口數 (百萬),SBP range (mm Hg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,2.0

18、,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,80–90,101–110,121–130,141–150,161–170,181–190,201–210,221–230,241–250,66%未達標！,,34%達標,,,,Lapuerta P, L’Italien G. Am J Hypertens. 1999;12:92A.,,,4,3,2,1,0,血壓IDH SDH ISH正常組,血壓IDH SDH IS

19、H正常組,,,,,,,,,相對危險性,,,,,血壓正常組 單純舒張期高血壓組收縮期/舒張期高血壓組單純收縮期高血壓正常組,據基線血壓水平發(fā)生中風危險性,American Journal of Hypertension 1997;10:634,SBP相關的危險性,,,,,降低收縮壓使老年患者受益,Syst-Eur (歐洲收縮期高血壓)SHEP (老年收縮期高血壓項目)Syst-China（中國收縮期高血壓）,Adapted f

20、rom SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264; Staessen JA et al. Lancet. 1997;350:757-764.,,SHEP研究：腦卒中發(fā)生率降低,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,,,,每 100 人腦卒中累積發(fā)生率,0,12,36,60,隨訪月,24,48,,,72,P=0.0003,

21、安慰劑(n=2,371),活性藥物治療 (n=2,365),SHEP Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264.,大規(guī)模臨床研究的結論,利尿劑、鈣拮抗劑聯合應用 腦卒中降低36-42%， 主要心血管事件降低26-30%。,,,,,,,,,,P<0.005,NS,NS,ACEI,CCB,利尿劑,15105,收縮壓mmHg,,,Am J Hypentens 2001,14

22、:241,b 阻滯劑,,,,,,,,,CCB 降低收縮壓最有效,,,,,鈣拮抗劑與腦卒中,腦卒中,冠心病,其它心血管病,中國人群腦卒中和冠心病死亡比例,Adapted from Reddy KS Circulation 1998, 97:596,各種高血壓發(fā)生卒中的危險,NT=NORMOTENSIVESIDH=ISOLATED DIASTOLIC HYPERTENSIONSDH=COMBINED SYSTOLIC AND DIAS

23、TOLIC HYPERTENSIONISH=ISOLATED SYSTOLIC HYPERTENSION,CCB降壓治療與腦卒中的一級預防,STONE (1996)Syst-Eur (1997)Syst-China (1998)STOP-Hypertension (1999)NICS-EH (2000)INSIGHT (2000)NORDIL (2000),腦卒中?57%,心血管事件?60% 腦卒中?42%,

24、心血管事件?26%,癡呆?50% 腦卒中?38%,心血管事件?37% 降低心腦血管事件作用與利尿劑/?-阻滯劑一致 降低心腦血管事件作用與利尿劑一致 降低心腦血管事件作用與利尿劑一致 腦卒中?20%,1. Gong L et al, J Hypertension, 1996; 14: 1237; 2. Staessen JA et al, Lancet, 1997; 350: 757; 3. Forette F

25、 et al, Lancet, 1998; 352: 1347; 4. Liu L, et al, J Hypertension, 1998; 16: 1823,5. Hansson L et al, Lancet 1999; 354: 17516. Kuramoto K et al, Hypertension, 1999; 356: 3667. Brown MJ et al, Lancet 2000; 34: 11298. H

26、ansson L et al, Lancet 2000; 356: 359,,鈣拮抗劑 在腎臟疾病中的應用,腎臟疾病時血壓控制目標值,WHO/ISH 高血壓防治指南（1999） 尿蛋白 ? 1克/日的患者：130 / 80mmHg 尿蛋白 ? 1克/日的患者：125 / 75mmHg美國JNC-VI(1997) 血壓控制：130/ 85mmHg美國JNC-VII （2003） 血壓控制：130 / 80mm

27、Hg,收縮壓與慢性腎功能衰竭,從腎小球血液動力學角度看：,CCB擴張入球小動脈>擴張出球小動脈增加腎小球內高壓，這對腎臟可能是不利的,然而，實際的臨床療效卻是：,血壓 腎小球內壓力 ，從而保護腎臟有無保護作用的關鍵是能否將血壓降至目標值,,,,CCB保護腎臟功能的機制 一、血流動力學作用二、非血流動力學作用,NEW CLINCAL POINT 2002 .9.,腎臟保護—血流動力學作用,CCB有效降低血壓至

28、目標值，從而降低腎小球內壓力，保護腎臟,? 抑制細胞外基質的生成? 減少生長因子的促有絲分裂作用減少腎臟肥大? 減少自由基的形成? 增加一氧化氮生成? 抑制血小板聚集,腎臟保護 —非血流動力學作用,應用CCB后能將高血壓控制達目標值時， CCB的腎臟保護作用不一定弱于ACEI 在治療腎實質性高血壓時，將CCB與ACEI 配伍應用，是一個很值得推薦的措施,高血壓腎臟保護,目前對CCB降壓治療保護腎

29、臟功能的統(tǒng)一認識:,鈣拮抗劑在高血壓合并糖尿病中的應用,,,,,,,,,,,,,< 120,120–139,140–159,160–179,180–199,³ 200,收縮壓 (mmHg),心血管死亡率/10,000 人年,非糖尿病糖尿病,,,Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.,收縮壓與2型糖尿病心血管死亡的關系,HOT試驗中不同靶血壓水平糖尿病患者心血

30、管事件減少情況,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,?90mmHg,?85mmHg,?80mmHg,主要心血管事件/1000人年,趨勢P<0.005 (n=1501),糖尿病血壓控制的目標值,NKF working group <130/80mmHgJIC-7和ESC/ESH <130/80mmHgHOT和 UKPDS試驗結果表明治療重點是將血

31、壓嚴格控制在靶血壓以下,CCBs對糖尿病的保護作用,Syst-Euro: CCB對糖尿病高血壓病人的保護作用,,,,,,80,60,40,20,,,總死亡,心血管性死亡,,中風,0,,降低百分率(%),,,55%,76%,73%,,,38,6,13,,,糖尿病非糖尿病,糖尿病降壓藥物選擇,指南中指出首選ACEI和長效CCBJNC-7中糖尿病高血壓被列為CCB的強適應癥之一,鈣拮抗劑在高血壓治療中的地位,鈣拮抗劑在指南中的闡述,

32、JNC 7： 強調在無強適應癥時首先使用噻嗪類利尿劑，也 可使用鈣離子拮抗劑，在強適應癥中有2種狀 態(tài)下使用。2003 ESC/ESH： 任何狀態(tài)下均可使用鈣離子拮抗劑。（不強調 首選也不再強調一線用藥，有7項適應癥）,適應證 禁忌證 強制性 可能的老年人 （

33、無） 快速心律失常單純收縮期高血壓 充血性心力衰竭心絞痛周圍血管病頸動脈粥樣硬化妊娠,2003 ESC/ESH 藥物的適應證/禁忌證,,,,JNC 7中強適應癥,冠心病高危因素的高血壓患者糖尿病高血壓患者,利尿劑在高血壓治療中的地位,,STOP-2 Change in Supine Blood Pressure From Baseline*,,,,,,,,-34.5,-34.5,-

34、34.8,,,,,,-17.5,-16.2,-16.6,,,,,,,,,,,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,,Systolic,Diastolic,,,,,,Calcium channel blockers,,ACE inhibitors,,Conventional drugs（diuretics),Change in BP from baseline (mmHg),Hansson L, et al

35、. Lancet. 1999;354:1751-1756.,,STOP-2試驗結果:傳統(tǒng)降壓藥（利尿劑）降低血壓的效果與新藥相同,以利尿劑為基礎的治療,隨機對照治療研究中，使用利尿劑，約47,000名患者。研究顯示，治療5年，舒張壓降低5-6mmHg可減少中風危險性42%、冠心病危險性16%。中風和冠心病高?；颊?，治療后獲益更大。,WHO-ISH guidelines for the management of hyperten

36、sion. J Hypertens. 1999;17:151-183.,WHO-ISH,利尿劑治療高血壓的作用 1. 減輕鈉負荷，降低血管收縮的反應性，治療初期還降低血容量 2. 增強其它降壓藥物的降壓效應 3. 逆轉左心室肥厚 4. 可弱化對低鹽飲食的限制,利尿藥對代謝的影響,15000例高血壓患者使用氯噻酮5年，有8%的患者需補鉀基線時非糖尿病患者在

37、第4年發(fā)生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和賴諾普利組分別為11.6%，9.8%和8.1%,JNC 7 進一步確定了　　利尿劑在高血壓治療中的地位,JNC 7 血壓分類和處理,,*按最高級別治療.?初始聯合治療應警惕可能有體位性低血壓的患者.?慢性腎病和糖尿病血壓目標值應 <130/80 mmHg.,,JNC 7中高血壓 強適應癥的藥物選擇,強制適應癥的藥物選擇,,,,,,,,,,強制適應癥的藥物選擇

38、,,,,利尿劑按作用部位分類,,碳酸酐酶抑制劑,,襻利尿劑,噻嗪類,保鉀利尿劑,近端,遠端,集合管,亨利氏襻,利尿劑的選擇,一、噻嗪類利尿劑無并發(fā)癥，且無選用其他類型降壓藥的適應癥單純收縮期高血壓在并存下列并發(fā)癥時（1）輕度心力衰竭（2）II型糖尿?。ㄐ┝浚?）骨質疏松,以下情況不宜使用噻嗪類利尿劑：（1）I和II型糖尿病（大劑量）（2）高脂血癥（3）痛風（4）妊娠,二、袢利尿劑 適用于合并有心衰、水腫

39、或腎臟損害的高血壓患者三、保鉀利尿劑治療前已存在低鉀的高血壓不宜用于合并腎功能不全的老年高血壓,利尿劑的選擇,應用利尿劑降壓應關注的問題,關注代謝紊亂（低鉀）的副作用，定期測血鉀。告之患者可能出現的低鉀臨床反應。單藥降壓無效時，與其他降壓藥物聯合應用。有嚴重DM及腎病時不能作為首選降壓藥物。,利尿劑在中國的應用前景,全球已有10萬多高血壓患者的臨床實踐，是被美國JNC VI、 JNC VII及WHO/ISH 及中國認定的一線

40、降壓藥物。 約50%的高血壓患者單服用噻嗪類利尿劑有效，當與ACEI ,鈣拮抗劑及ß受體阻滯劑合用，則可增加療效。,利尿劑在中國的應用前景,正確認識及對待其低鉀的副作用， 則可增加病人治療高血壓的依從性。 有較好的經濟效益比,病例分析,男性，72歲，高血壓病史20年，血壓最高190/80mmHg,服用Betaloc25mg Bid 及蒙諾 10mg Qd 治療。因頭暈，胸悶，肢體麻木就診。查體 1