鈣拮抗劑和利尿劑在高血壓治療中的合理應(yīng)用

1、鈣拮抗劑及利尿劑 在高血壓治療中的合理應(yīng)用 北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 郭丹杰,鈣拮抗劑治療高血壓的地位,,鈣拮抗劑的歷史回顧,40多年前 合成異搏定60年代 心痛定問(wèn)世70年代初 Fleckenstein提出鈣拮抗劑（CCBs)概念70年代后 用于心絞痛、心律失常、HMC等治療70年代末 用于高血壓治療90年代 安全性方面爭(zhēng)議及探討,二氫吡啶類(lèi)非二氫吡啶類(lèi)

2、 短效 短效 Nifedipine （心痛定） Diltiazem（合心爽） 長(zhǎng)效 Verapamil（異搏定）

3、 Nifedipine GITS（拜心同） Gallopamil Amlodipine （絡(luò)活喜） 長(zhǎng)效 Felodipine ER （波依定） Verapamil SR（緩釋異搏定） Nicardipine SR

4、 Diltiazem SR （合貝爽） Lacidipine,,鈣拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi),,二氫吡啶類(lèi)CCBs作用特點(diǎn),降壓幅度強(qiáng)，劑量與療效呈正相關(guān)，個(gè)體差異較小。 長(zhǎng)期降壓效果好、服藥依從性好?？膳c各類(lèi)降壓藥物合用，明顯增強(qiáng)降壓作用。治療禁忌癥少，不影響血脂、血糖等代謝。缺點(diǎn)：開(kāi)始治療階段有反射性交感活性增強(qiáng)。,鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（1）,增加冠心病發(fā)病 增加癌癥及消化

5、道出血的危險(xiǎn)對(duì)糖尿病和腎臟保護(hù)無(wú)益處,1995年 Furberg：CCB（尤其是短效制劑）,鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（2）,1997年 WHO/ISH專(zhuān)設(shè)委員會(huì)作了反駁,有關(guān)CCB的證據(jù)， 不能肯定對(duì)心肌梗死、腫瘤及出血有影響或不利,鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（3）,入組8項(xiàng)試驗(yàn) 37872例患者，比較不同降壓藥對(duì)心血管事件的影響結(jié)論：ACEI與長(zhǎng)效CCB降壓可顯著降低血管事件及心血管病的死亡率,2000年WHO/ISH 薈萃臨床試驗(yàn)協(xié)作研究（B

6、PLT),鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（4）,2002 Pahor等(包括Furberg）薈萃9項(xiàng)試驗(yàn)比較CCB與其他一線降壓藥結(jié)論：患者達(dá)到同樣收縮壓、舒張壓水平時(shí) AMI、心力衰竭及主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn) CCB明顯高于利尿劑、B受體阻滯劑和 ACEI,鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（5） ALLHAT 試驗(yàn),人群： 33357 例高危高血壓人群，隨訪4-8年 藥物： 比較利尿劑

7、、長(zhǎng)效鈣拮抗劑、ACEI主要終點(diǎn)：致死性冠心病及非致死性心肌梗死次要終點(diǎn): 總死亡、腦卒中、冠心病聯(lián)合終點(diǎn)及心 血管病聯(lián)合終點(diǎn) 設(shè)計(jì)之初一個(gè)不容忽視的背景—CCB的安全性爭(zhēng)議,鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（5）ALLHAT試驗(yàn)結(jié)論,主要終點(diǎn)：三種藥物控制血壓<140/90mmHg同樣減 少致死性冠心病及非致死性心肌梗死的發(fā)生

8、 且各年齡、性別、是否糖尿病結(jié)果一致次要終點(diǎn): 死亡率：CCB最低 腦卒中：CCB比利尿劑進(jìn)一步減少7%,鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（5） ALLHAT試驗(yàn)結(jié)論,證明CCB在心臟安全性、癌癥、消化道出血與腎功能方面都是安全的 Williams指出：新的信息可消除對(duì)CCB治療高血壓安全性 及有效性的擔(dān)心 Kaplan 指出：Furberg等對(duì)CCB表現(xiàn)的憂慮該平

9、息了,鈣拮抗劑降壓隨機(jī)試驗(yàn)(已發(fā)表),研究 藥物 樣本及隨訪時(shí)間 結(jié)果STONE(1998)心痛定 1632例 30月降中風(fēng), 降心血管事件及死亡Syst-China(1987)尼群地平 2379例 48月 降中風(fēng), 降心血管事件

10、CNIT (1986)心痛定 683例 58月 降中風(fēng), 降心血管事件Syst-Eur(1997)尼群地平 4695例 6年 降中風(fēng), 降心血管事件及冠心病HOT(1993)非洛地平 19193例, 2.5年 降中風(fēng),降心血管事件及死亡INSIGHT

11、(1996)控釋硝苯地平 6321例 4年 降中風(fēng),降心血管事件及死亡STOP-2非洛地平、 6614例 降中風(fēng),心血管事件 依、伊、阿替Nordil硫氮卓酮/利/β 10,881例 5年 心血管管事件與總死亡似β/

12、D,,,,,四組中國(guó)CCBs降壓治療效果,試驗(yàn) 藥物 樣本 隨訪 結(jié) 果STONE 心痛定 1632 >30月中風(fēng)↓57%,總心臟事件↓41%CNIT 心痛定 683 58月中風(fēng)↓50%,總心臟事件↓44%Syst-China 尼群地平 2

13、367 48月中風(fēng)↓38%,總心臟事件↓37Hot-China 非洛地平合計(jì) 4694例,,,鈣拮抗劑的降壓效果,,,,,,,,,,,,,,P<0.005,NS,NS,ACEI,鈣拮抗劑,利尿劑,15105,?SBPmmHg,,,Am J Hypentens 2001,14:241,b 阻滯劑,,,,,,,,,鈣拮抗劑 對(duì)心腦血管事件的影響,Sy

14、st-Eur Lancet 1997;350:757,Syst-ChinaJ Hypertens 1998;16:1823,Strokes - 30 %Stroke mort- 58%Mortality- 39%CVS mort- 39%CVS endpt- 37%,Strokes - 42 %Stroke mort- 44%Mortality- 14%CVS mort- 27%CVS end

15、pt- 26%,,,Nitrendipine in treatment of ISH in the elderly,Heartfailures,Shanghai Trial Of Nifedipine In the Elderly STONE - Risk Reduction,Gong, L. et al., J Hypertens 1996; 14: 1237-45,All event,Severe arrythmia,Sud

16、dendeaths,Strokes,Myocardial infarctions,,%,-59,-85,-53,-57,-68,-6,,,,,Reduction of events with antihypertensive therapy,20-25%,35-45%,,,,,,Antihypertensive therapy,CHF,Stroke,MI,-20,-0,-40,-60,,,,,,,&g

17、t;50%,,2003 JNC7,,鈣拮抗劑 與收縮期高血壓,JNC-7對(duì)SBP的評(píng)價(jià),1. SBP↑，尤其>50歲者，較DBP更重要2. SBP控制較DBP更難 一般控制率 DBP約90 %，SBP<60%3. 降壓目標(biāo)基本是SBP,高血壓患者的收縮壓控制率低,人口數(shù) (百萬(wàn)),SBP range (mm Hg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,2.0

18、,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,80–90,101–110,121–130,141–150,161–170,181–190,201–210,221–230,241–250,66%未達(dá)標(biāo)！,,34%達(dá)標(biāo),,,,Lapuerta P, L’Italien G. Am J Hypertens. 1999;12:92A.,,,4,3,2,1,0,血壓IDH SDH ISH正常組,血壓IDH SDH IS

19、H正常組,,,,,,,,,相對(duì)危險(xiǎn)性,,,,,血壓正常組 單純舒張期高血壓組收縮期/舒張期高血壓組單純收縮期高血壓正常組,據(jù)基線血壓水平發(fā)生中風(fēng)危險(xiǎn)性,American Journal of Hypertension 1997;10:634,SBP相關(guān)的危險(xiǎn)性,,,,,降低收縮壓使老年患者受益,Syst-Eur (歐洲收縮期高血壓)SHEP (老年收縮期高血壓項(xiàng)目)Syst-China（中國(guó)收縮期高血壓）,Adapted f

20、rom SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264; Staessen JA et al. Lancet. 1997;350:757-764.,,SHEP研究：腦卒中發(fā)生率降低,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,,,,每 100 人腦卒中累積發(fā)生率,0,12,36,60,隨訪月,24,48,,,72,P=0.0003,

21、安慰劑(n=2,371),活性藥物治療 (n=2,365),SHEP Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264.,大規(guī)模臨床研究的結(jié)論,利尿劑、鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用 腦卒中降低36-42%， 主要心血管事件降低26-30%。,,,,,,,,,,P<0.005,NS,NS,ACEI,CCB,利尿劑,15105,收縮壓mmHg,,,Am J Hypentens 2001,14

22、:241,b 阻滯劑,,,,,,,,,CCB 降低收縮壓最有效,,,,,鈣拮抗劑與腦卒中,腦卒中,冠心病,其它心血管病,中國(guó)人群腦卒中和冠心病死亡比例,Adapted from Reddy KS Circulation 1998, 97:596,各種高血壓發(fā)生卒中的危險(xiǎn),NT=NORMOTENSIVESIDH=ISOLATED DIASTOLIC HYPERTENSIONSDH=COMBINED SYSTOLIC AND DIAS

23、TOLIC HYPERTENSIONISH=ISOLATED SYSTOLIC HYPERTENSION,CCB降壓治療與腦卒中的一級(jí)預(yù)防,STONE (1996)Syst-Eur (1997)Syst-China (1998)STOP-Hypertension (1999)NICS-EH (2000)INSIGHT (2000)NORDIL (2000),腦卒中?57%,心血管事件?60% 腦卒中?42%,

24、心血管事件?26%,癡呆?50% 腦卒中?38%,心血管事件?37% 降低心腦血管事件作用與利尿劑/?-阻滯劑一致 降低心腦血管事件作用與利尿劑一致 降低心腦血管事件作用與利尿劑一致 腦卒中?20%,1. Gong L et al, J Hypertension, 1996; 14: 1237; 2. Staessen JA et al, Lancet, 1997; 350: 757; 3. Forette F

25、 et al, Lancet, 1998; 352: 1347; 4. Liu L, et al, J Hypertension, 1998; 16: 1823,5. Hansson L et al, Lancet 1999; 354: 17516. Kuramoto K et al, Hypertension, 1999; 356: 3667. Brown MJ et al, Lancet 2000; 34: 11298. H

26、ansson L et al, Lancet 2000; 356: 359,,鈣拮抗劑 在腎臟疾病中的應(yīng)用,腎臟疾病時(shí)血壓控制目標(biāo)值,WHO/ISH 高血壓防治指南（1999） 尿蛋白 ? 1克/日的患者：130 / 80mmHg 尿蛋白 ? 1克/日的患者：125 / 75mmHg美國(guó)JNC-VI(1997) 血壓控制：130/ 85mmHg美國(guó)JNC-VII （2003） 血壓控制：130 / 80mm

27、Hg,收縮壓與慢性腎功能衰竭,從腎小球血液動(dòng)力學(xué)角度看：,CCB擴(kuò)張入球小動(dòng)脈>擴(kuò)張出球小動(dòng)脈增加腎小球內(nèi)高壓，這對(duì)腎臟可能是不利的,然而，實(shí)際的臨床療效卻是：,血壓 腎小球內(nèi)壓力 ，從而保護(hù)腎臟有無(wú)保護(hù)作用的關(guān)鍵是能否將血壓降至目標(biāo)值,,,,CCB保護(hù)腎臟功能的機(jī)制 一、血流動(dòng)力學(xué)作用二、非血流動(dòng)力學(xué)作用,NEW CLINCAL POINT 2002 .9.,腎臟保護(hù)—血流動(dòng)力學(xué)作用,CCB有效降低血壓至

28、目標(biāo)值，從而降低腎小球內(nèi)壓力，保護(hù)腎臟,? 抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成? 減少生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用減少腎臟肥大? 減少自由基的形成? 增加一氧化氮生成? 抑制血小板聚集,腎臟保護(hù) —非血流動(dòng)力學(xué)作用,應(yīng)用CCB后能將高血壓控制達(dá)目標(biāo)值時(shí)， CCB的腎臟保護(hù)作用不一定弱于ACEI 在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓時(shí)，將CCB與ACEI 配伍應(yīng)用，是一個(gè)很值得推薦的措施,高血壓腎臟保護(hù),目前對(duì)CCB降壓治療保護(hù)腎

29、臟功能的統(tǒng)一認(rèn)識(shí):,鈣拮抗劑在高血壓合并糖尿病中的應(yīng)用,,,,,,,,,,,,,< 120,120–139,140–159,160–179,180–199,³ 200,收縮壓 (mmHg),心血管死亡率/10,000 人年,非糖尿病糖尿病,,,Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.,收縮壓與2型糖尿病心血管死亡的關(guān)系,HOT試驗(yàn)中不同靶血壓水平糖尿病患者心血

30、管事件減少情況,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,?90mmHg,?85mmHg,?80mmHg,主要心血管事件/1000人年,趨勢(shì)P<0.005 (n=1501),糖尿病血壓控制的目標(biāo)值,NKF working group <130/80mmHgJIC-7和ESC/ESH <130/80mmHgHOT和 UKPDS試驗(yàn)結(jié)果表明治療重點(diǎn)是將血

31、壓嚴(yán)格控制在靶血壓以下,CCBs對(duì)糖尿病的保護(hù)作用,Syst-Euro: CCB對(duì)糖尿病高血壓病人的保護(hù)作用,,,,,,80,60,40,20,,,總死亡,心血管性死亡,,中風(fēng),0,,降低百分率(%),,,55%,76%,73%,,,38,6,13,,,糖尿病非糖尿病,糖尿病降壓藥物選擇,指南中指出首選ACEI和長(zhǎng)效CCBJNC-7中糖尿病高血壓被列為CCB的強(qiáng)適應(yīng)癥之一,鈣拮抗劑在高血壓治療中的地位,鈣拮抗劑在指南中的闡述,

32、JNC 7： 強(qiáng)調(diào)在無(wú)強(qiáng)適應(yīng)癥時(shí)首先使用噻嗪類(lèi)利尿劑，也 可使用鈣離子拮抗劑，在強(qiáng)適應(yīng)癥中有2種狀 態(tài)下使用。2003 ESC/ESH： 任何狀態(tài)下均可使用鈣離子拮抗劑。（不強(qiáng)調(diào) 首選也不再?gòu)?qiáng)調(diào)一線用藥，有7項(xiàng)適應(yīng)癥）,適應(yīng)證 禁忌證 強(qiáng)制性 可能的老年人 （

33、無(wú)） 快速心律失常單純收縮期高血壓 充血性心力衰竭心絞痛周?chē)懿☆i動(dòng)脈粥樣硬化妊娠,2003 ESC/ESH 藥物的適應(yīng)證/禁忌證,,,,JNC 7中強(qiáng)適應(yīng)癥,冠心病高危因素的高血壓患者糖尿病高血壓患者,利尿劑在高血壓治療中的地位,,STOP-2 Change in Supine Blood Pressure From Baseline*,,,,,,,,-34.5,-34.5,-

34、34.8,,,,,,-17.5,-16.2,-16.6,,,,,,,,,,,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,,Systolic,Diastolic,,,,,,Calcium channel blockers,,ACE inhibitors,,Conventional drugs（diuretics),Change in BP from baseline (mmHg),Hansson L, et al

35、. Lancet. 1999;354:1751-1756.,,STOP-2試驗(yàn)結(jié)果:傳統(tǒng)降壓藥（利尿劑）降低血壓的效果與新藥相同,以利尿劑為基礎(chǔ)的治療,隨機(jī)對(duì)照治療研究中，使用利尿劑，約47,000名患者。研究顯示，治療5年，舒張壓降低5-6mmHg可減少中風(fēng)危險(xiǎn)性42%、冠心病危險(xiǎn)性16%。中風(fēng)和冠心病高?；颊?，治療后獲益更大。,WHO-ISH guidelines for the management of hyperten

36、sion. J Hypertens. 1999;17:151-183.,WHO-ISH,利尿劑治療高血壓的作用 1. 減輕鈉負(fù)荷，降低血管收縮的反應(yīng)性，治療初期還降低血容量 2. 增強(qiáng)其它降壓藥物的降壓效應(yīng) 3. 逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 4. 可弱化對(duì)低鹽飲食的限制,利尿藥對(duì)代謝的影響,15000例高血壓患者使用氯噻酮5年，有8%的患者需補(bǔ)鉀基線時(shí)非糖尿病患者在

37、第4年發(fā)生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和賴諾普利組分別為11.6%，9.8%和8.1%,JNC 7 進(jìn)一步確定了　　利尿劑在高血壓治療中的地位,JNC 7 血壓分類(lèi)和處理,,*按最高級(jí)別治療.?初始聯(lián)合治療應(yīng)警惕可能有體位性低血壓的患者.?慢性腎病和糖尿病血壓目標(biāo)值應(yīng) <130/80 mmHg.,,JNC 7中高血壓 強(qiáng)適應(yīng)癥的藥物選擇,強(qiáng)制適應(yīng)癥的藥物選擇,,,,,,,,,,強(qiáng)制適應(yīng)癥的藥物選擇

38、,,,,利尿劑按作用部位分類(lèi),,碳酸酐酶抑制劑,,襻利尿劑,噻嗪類(lèi),保鉀利尿劑,近端,遠(yuǎn)端,集合管,亨利氏襻,利尿劑的選擇,一、噻嗪類(lèi)利尿劑無(wú)并發(fā)癥，且無(wú)選用其他類(lèi)型降壓藥的適應(yīng)癥單純收縮期高血壓在并存下列并發(fā)癥時(shí)（1）輕度心力衰竭（2）II型糖尿?。ㄐ┝浚?）骨質(zhì)疏松,以下情況不宜使用噻嗪類(lèi)利尿劑：（1）I和II型糖尿病（大劑量）（2）高脂血癥（3）痛風(fēng)（4）妊娠,二、袢利尿劑 適用于合并有心衰、水腫

39、或腎臟損害的高血壓患者三、保鉀利尿劑治療前已存在低鉀的高血壓不宜用于合并腎功能不全的老年高血壓,利尿劑的選擇,應(yīng)用利尿劑降壓應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題,關(guān)注代謝紊亂（低鉀）的副作用，定期測(cè)血鉀。告之患者可能出現(xiàn)的低鉀臨床反應(yīng)。單藥降壓無(wú)效時(shí)，與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。有嚴(yán)重DM及腎病時(shí)不能作為首選降壓藥物。,利尿劑在中國(guó)的應(yīng)用前景,全球已有10萬(wàn)多高血壓患者的臨床實(shí)踐，是被美國(guó)JNC VI、 JNC VII及WHO/ISH 及中國(guó)認(rèn)定的一線

40、降壓藥物。 約50%的高血壓患者單服用噻嗪類(lèi)利尿劑有效，當(dāng)與ACEI ,鈣拮抗劑及ß受體阻滯劑合用，則可增加療效。,利尿劑在中國(guó)的應(yīng)用前景,正確認(rèn)識(shí)及對(duì)待其低鉀的副作用， 則可增加病人治療高血壓的依從性。 有較好的經(jīng)濟(jì)效益比,病例分析,男性，72歲，高血壓病史20年，血壓最高190/80mmHg,服用Betaloc25mg Bid 及蒙諾 10mg Qd 治療。因頭暈，胸悶，肢體麻木就診。查體 1