多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新講訴

1、Comparison of Dopamine and Norepinephrine in Treatment of Shock,多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較,李瑞杰,,1、相關(guān)概念及背景 2、實驗設(shè)計 3、實驗分析4、結(jié)果5、討論6、結(jié)論,休克的定義,已經(jīng)進(jìn)行足量液體治療（至少 1000 ml 晶體液或 500 ml 膠體液,除非 CVP > 12 mmHg 或 PAWP > 14 mmHg),MAP 2

2、mmol/L休克是危及生命的臨床綜合征，病死率很高,輸液為一線治療措施，但不足以維持循環(huán)穩(wěn)定常需應(yīng)用腎上腺能藥物,最常用的藥物包括多巴胺和去甲腎上腺素,背景,多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同，但這種差異的臨床意義尚不清楚，治療指南和專家推薦意見均將兩種藥物作為休克患者的一線用藥。臨床觀察顯示多巴胺治療組病死率較高»The Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOA

3、P) 研究(1058 名休克患者)顯示，多巴胺是感染患者死亡的獨立危險因素 ?一項 Meta 分析僅入選 3 項研究共 62 例患者證實去甲腎上腺素對預(yù)后的有益作用，但缺乏臨床性研究證據(jù)支持觀察性研究結(jié)果。,研究設(shè)計,1、多中心（比利時、奧地利和西班牙等 8 個 ICU） 時間：2003 年 12 月 19 日 至 2007 年 10 月 6 日2、隨機(jī)原則 »實驗人群：根據(jù)參研 ICU 由電腦

4、進(jìn)行隨機(jī)分層分組 »試驗藥物：五位參考數(shù)字放置在密封的不透明信封中，由負(fù)責(zé)配制藥物的人員開封，配制好的藥物采用隨機(jī)分配數(shù)字進(jìn)行標(biāo)記3 、盲法原則(三盲 ) 被觀察者（病人），觀察者（醫(yī)生、護(hù)士），資料整理者不了解治療分組。4、倫理原則 得到有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門或所在醫(yī)療單位倫理委員會批準(zhǔn)。,研究人群,入選標(biāo)準(zhǔn) »年齡 ≥18 歲 »需要升壓藥物治療休

5、克 （ MAP 160 bpm）或室速 »腦死亡入選者隨機(jī)分入多巴胺和去甲腎上腺素兩個研究組，并根據(jù)休克類型分為三個亞群：低血容量性休克、感染性休克、心源性休克。,試驗藥物設(shè)計,?實驗藥物的應(yīng)用 »藥物劑量根據(jù)不同病人體重進(jìn)行調(diào)整 多巴胺：每次增加或減少 2 μg / kg / min ； 去甲腎上腺素：每次增加或減少 0.02 μg / kg / min

6、 （目標(biāo)血壓由主治醫(yī)生確定 ）»若達(dá)到藥物最大劑量（根據(jù)expert recommendations and international guidelines ：多巴胺 20 μg / kg / min ? 去甲腎上腺素 0.19 μg / kg / min)時仍然低血壓，則加用開放標(biāo)簽（open-label）（非設(shè)盲）去甲腎上腺素»若患者入選時已經(jīng)應(yīng)用升壓藥物，應(yīng)盡快改為試驗用

7、藥 ； 若已經(jīng)使用多巴胺，且無法停用，可改用開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素 ,不允許使用開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）多巴胺?其他血管活性藥物  »腎上腺素和血管加壓素作為挽救治療 »允許使用強(qiáng)心藥物提高心輸出量,試驗藥物設(shè)計,?藥物的撤除 »首先撤除開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素 ,然后撤除試驗用藥

8、 »若再次出現(xiàn)低血壓，首先應(yīng)用試驗用藥，必要時使用開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素?試驗藥物療程 »最多 28 天 »若入選患者轉(zhuǎn)出 ICU，并在隨機(jī)分組后 28 天內(nèi)再次收入 ICU，再次應(yīng)用試驗藥物 ,28 天后由主治醫(yī)生決定升壓藥物的應(yīng)用»發(fā)生相關(guān)藥物副作用，可撤離實驗，更換開放標(biāo)簽降壓藥物，并對不良反應(yīng)進(jìn)行治療。,記錄指標(biāo)與時間點,?記錄指標(biāo)

9、 1（前 48 小時每 6 小時一次，第 3-5 天每 8 小時一次，第 6, 7, 14, 21 和 28 天每日一次） »生命體征 »血流動力學(xué)指標(biāo)（SBP, DBP, HR, CVP, PAP） »心輸出量 »動脈血及混合靜脈血（或中心靜脈血）血氣 »血管活性藥物劑量 »呼吸支持條件,記錄指標(biāo)與時間點

10、,?記錄指標(biāo) 2（最初 7 天內(nèi)每日記錄，其后在第 14, 21 和 28 天記錄） »生理指標(biāo) »每日液體平衡 »微生物資料 »抗生素治療 »APACHE II 評分 »SOFA 評分,研究指標(biāo),?主要研究指標(biāo)： 28 天病死率。?次要研究指標(biāo) ：»ICU 病死率，住院病死率，6 個

11、 月病死率，12 個月病死率  »ICU 住院日  »無器官支持治療（升壓藥物，呼吸機(jī)或腎臟替代治療）天數(shù) »血流動力學(xué)穩(wěn)定（MAP 達(dá)到 65 mmHg）所需時間 ，血流動力學(xué)指標(biāo)改變 

12、 »應(yīng)用多巴酚丁胺或其他強(qiáng)心藥物  »副作用  （ 心律失常、心肌壞死、 皮膚壞死、 肢體缺血、 繼發(fā)感染等）,統(tǒng)計分析,?根據(jù) SOAP 研究，應(yīng)用多巴胺的患者病死率43%，去甲腎上腺素患者 36%  ，樣本量預(yù)計為每組 765 例 » 把

13、握度 80% » 28 天相對病死率降低 15%  »雙尾檢驗，P<0.05?為減少臨床觀察性研究結(jié)果的誤差，進(jìn)行序貫實驗 »分別在 50 和 100 例患者入選后進(jìn)行，此后每入選 100 例患者再次進(jìn)行中期分析 »終止研究的標(biāo)準(zhǔn)   1、去甲腎上

14、腺素優(yōu)于多巴胺   2、多巴胺優(yōu)于去甲腎上腺素   3、去甲腎上腺素與多巴胺無差異,統(tǒng)計分析,?數(shù)據(jù)分析：»原始數(shù)據(jù)評估： 卡方檢驗（95％可信 區(qū)間） »生存率評估：log-rank檢驗 »混雜因素的影響評估（單變量分析P<0.20）

15、 ：COX 比例風(fēng)險回歸模型 »預(yù)先確定的亞組分析根據(jù)休克種類：感染性，心源性，低血容量性。 »其他研究指標(biāo)數(shù)據(jù)分析：根據(jù)不同變量選擇卡方檢驗、t檢驗、致和檢驗等。（數(shù)據(jù)分析時統(tǒng)計家和研究人員不知道病人的分配療法）,結(jié)果,共入選 1679 例患者，多巴胺組 858 例，去甲腎上腺素組 821 例（圖1）各組患者基本情況無明顯差異

16、 ?平均年齡約 68 歲，男性 55-60% ?SAPS II 評分 20，SOFA 評分 9 ?非手術(shù)患者 65% ?部分指標(biāo)存在差異，但無臨床意義 （如HR, PaCO2, SaO2, PaO2 / FiO2）,,,?休克種類 »感染性休克 62.2% （肺部感染 50.2% 、腹腔感染 26.1% 、泌尿系感染 8.9%

17、 ） »心源性休克 16.7%  »低血容量性休克 15.7% ?氫化可的松應(yīng)用：多巴胺組 40.1%（n = 344） vs去甲腎上腺素組 39.7%（n = 326）?rhAPC：多巴胺組 18.8%（n = 102） vs. 去甲腎上腺素組 19.1%（n = 96） ?混雜因素的影響評估：COX

18、比例風(fēng)險回歸模型——the APACHE II score, sex, and other relevant variablesyielded similar results）,,1、兩組患者 MAP 相似,去甲腎上腺素組 12-24 小時 MAP 稍高,,2、兩組患者試驗藥物劑量相似,,,3、開放標(biāo)簽使用率,開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素»多巴胺組更多患者使用（26% vs. 20%, p < 0.001

19、）»兩組患者使用劑量相似?開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）腎上腺素和血管加壓素使用比例相似?開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）多巴酚丁胺»去甲腎上腺素組更多患者使用»隨機(jī)分組12小時后多巴胺組患者劑量更大,4、?血流動力學(xué)穩(wěn)定所需時間相似（6.3 ± 5.6 h vs. 6.0 ± 4.9 h, p = 0.35）5、?兩組間輸液總量沒有差異 »多巴胺組患者第一天輸液量較多&#

20、187;多巴胺組患者第一個 24 小時尿量較多6、隨機(jī)分組36小時后多巴胺組患者心率加快更明顯；ID、CVP、SvO2、乳酸水平相似。,7、預(yù)后,28 天病死率、ICU 病死率（1679）、住院病死率（1656 patients (98.6%)）、6 個月病死率（1443 patients(85.9%)）和 12 個月病死率（1036 patients (61.7%)）無差異,,8、其他預(yù)后指標(biāo)：,?無需住 ICU 天數(shù)及無需器官功

21、能支持天數(shù)無差異?死因分布無差異?去甲腎上腺素組無需試驗藥物天數(shù)更多，無需開放標(biāo)簽升壓藥物天數(shù)更多；?不良反應(yīng)多巴胺組心律失常更多：以房顫為主，更多患者因嚴(yán)重心律失常停用試驗藥物（6.1%  vs. 1.6%, p < 0.001）,亞組分析,三個亞組間療效無顯著差異»心源性休克組：多巴胺治療 28 天病死率稍高,,結(jié)論,多巴胺和去甲腎上腺素組病死率相似多巴胺治療的安全性較差

22、 1、更多心律失常,2、心源性休克患者病死率更高,討論,1、本研究與臨床情況較為接近28 天病死率接近 50% ，排除標(biāo)準(zhǔn)很少 ，與既往臨床觀察結(jié)果相似?試驗設(shè)計保證最大限度使用試驗藥物 :入選已經(jīng)使用開放標(biāo)簽升壓藥物不超過 4 小時患者 ,脫離血管活性藥物時最后停用試驗藥物 ,再次需要使用升壓藥物時首先使用試驗藥物。,討論,心源性休克患者多巴胺治療病死率升高? 多巴胺增加心輸

23、出量的作用更明顯病死率增加的原因不清：心率加快引起缺血事件 ？對 ACCA-AHA（American College of Cardiology–American Heart Association） 的現(xiàn)行指南提出質(zhì)疑：指南推薦對于急性心梗導(dǎo)致低血壓患者將多巴胺作為一線升壓藥物,»α 受體（皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管）收縮反應(yīng) ：增加血管阻力 ，降低局部血流 。 » β受體：  

24、;? β1（心臟）興奮作用：加強(qiáng)心肌收縮力，加快心率和傳導(dǎo)　　　心排出量增加  　　　　　? β２（骨骼肌血管，支氣管、胃腸道平滑?。┦鎻堊饔谩?#187;多巴胺能受體（腎臟、腸系膜、冠狀血管）舒張作用  ：增加內(nèi)臟和腎臟灌注，減輕肺水腫 。,多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同,,多巴胺的藥理作用,小劑量時（每分鐘按體重0.5－2ug/㎏），主要作用于多巴胺受體，使腎及腸系膜血管擴(kuò)張

25、，腎血流量及腎小球濾過率增加，尿量及鈉排泄量增加；小到中等劑量（每分鐘按體重2－10ug/㎏），能直接激動β1受體及間接促使去甲腎上腺素自儲藏部位釋放，對心肌產(chǎn)生正性應(yīng)力作用，使心肌收縮力及心搏量增加，最終使心排血量增加、收縮壓升高、脈壓可能增大，舒張壓無變化或有輕度升高，外周總阻力常無改變，冠脈血流及耗氧改善；,多巴胺的藥理作用,大劑量時（每分鐘按體重大于10ug/㎏），激動α受體，導(dǎo)致周圍血管阻力增加，腎血管收縮，腎血流量及尿量反

26、而減少。由于心排血量及周圍血管阻力增加，致使收縮壓及舒張壓均增高。,多巴胺的特點,特點在于： 1. 不同劑量對于不同受體作用，作用靈活多 變 2. 小劑量時具有內(nèi)臟保護(hù)作用，甚至有了小劑量或稱為“腎臟劑量”DA（LDD）（1-5ug.kg-1.min-1）的專業(yè)術(shù)語因此，深受大家喜愛，應(yīng)用廣泛,第六版的藥理書： 在低濃度時作用于D1受體，舒張腎血管，使腎血流量增加，腎小球的濾過率也增加。同時多巴胺具有排鈉利尿

27、作用---- 可與利尿藥合并用于急性腎衰竭第六版外科學(xué)，描述如下：去甲跟多巴酚聯(lián)合應(yīng)用是治療感染性休克最理想的血管活性藥物，多巴胺對腎保護(hù)的內(nèi)容已經(jīng)沒有了八年制內(nèi)科學(xué)第一版P621：小劑量多巴胺并不促進(jìn)腎功能恢復(fù)，而且會增加心率失常、心肌缺血、腸缺血的危險，臨床上已不推薦使用。,多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同,NA——α受體激動劑 外周血管（皮膚、粘膜、腎

28、臟）：收縮明顯， 減少；血管 冠狀動脈：擴(kuò)張 ，血流增加 血壓：明顯升高心臟：加強(qiáng)心肌收縮力，加快心率和傳導(dǎo)，心排出量增加（作用較弱）,,,討論,?既往多巴胺和去甲腎上腺素的對照研究1、小樣本臨床觀察提示多巴胺對于感染性休克患者有害2、Povoa 報告多巴胺治療組患者病死率較低3、本研究入選超過 1000 例感染性休克患者 ：多巴胺和去甲腎

29、上腺素治療預(yù)后無差異,討論,本研究的局限性? 入選患者存在不同程度的容量缺乏，難以確定統(tǒng)一的治療目標(biāo) ；標(biāo)準(zhǔn)血流動力學(xué)監(jiān)測在確定治療目標(biāo)方面存在局限性； 液體復(fù)蘇的種類和容量影響預(yù)后。多巴胺升壓作用較去甲腎上腺素弱：使用大致等效劑量（對于體循環(huán)動脈壓言）；開放標(biāo)簽去甲腎上腺素應(yīng)用僅有極少差異；多數(shù)因頑固性心律失常無法控制停用試驗藥物改為開放標(biāo)簽去甲腎上腺素。開放標(biāo)簽去甲腎上腺素和開放標(biāo)簽?zāi)I上腺素或血管加壓素的使用劑量相似

30、。使用 序貫設(shè)計旨在療效超過預(yù)期時早期終止試驗，但最終在入選患者數(shù)超過預(yù)期樣本量后試驗終止  。,總結(jié),本研究為多中心、隨機(jī)、設(shè)盲臨床試驗?目的：對比多巴胺和去甲腎上腺素作為一線升壓藥物治療休克?試驗設(shè)計： »1679 例休克患者隨機(jī)分為多巴胺組（858例）和去甲腎上腺素組（821例）  »休克類型依次為感染性休克（62.2%），心源性休克（16.7%）和低血容量性休克（

31、15.7%） »預(yù)后指標(biāo) 1、主要：28 天病死率  2、次要 ：不良反應(yīng)和無器官支持治療天數(shù)?結(jié)論：兩組患者基本情況相似  1、28 天病死率無差異  2、多巴胺組心律失常發(fā)生更多（24.1% vs. 12.4%, p < 0.001）  3、

32、心源性休克患者中，多巴胺組病死率更高（p = 0.03）? 對于心源性休克患者將多巴胺作為一線升壓藥物提出質(zhì)疑,休克為內(nèi)科急診,以低血壓和組織灌注不足為特點導(dǎo)致不可逆細(xì)胞損傷和死亡 休克原因多種多樣 心室功能不全  低血容量  炎癥反應(yīng)對血管的影響 治療包括擴(kuò)容，升壓藥物和病因治療應(yīng)當(dāng)選擇何種升壓藥物？,臨床醫(yī)生對升壓藥物的選擇,根據(jù)治療指

33、南，個人經(jīng)驗和醫(yī)院常規(guī)多巴胺為一線藥物休克患者對間接作用的藥物反應(yīng)不佳  ? 心衰患者中，多巴胺的作用是促使神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素  ? 內(nèi)源性去甲腎上腺素耗竭時，間接作用藥物療效有限  ? 直接作用藥物可能更加有效    腎上腺素和去甲腎上腺素,總結(jié),以往觀點認(rèn)為，休克患者使用去甲腎上腺素可能增加死亡風(fēng)險這一觀點已經(jīng)過時 

34、;本研究顯示任何原因的休克死亡風(fēng)險均很高 升壓藥物只是在基礎(chǔ)病因得到糾正前為患者贏得時間的治療措施,為什么需要討論使用何種升壓藥物？,多巴胺和去甲腎上腺素雖然都是 α 和 β 受體興奮劑，但作用仍有不同傳統(tǒng)觀點：去甲腎上腺素的 β 受體興奮作用較弱有關(guān)感染性休克的動物試驗和臨床研究顯示:多巴胺主要通過增加心輸出量升高血壓，去甲腎上腺素主要通過增加外周血管阻力升高血壓 去甲腎上腺素維持血壓、改善組織灌注的作用

35、強(qiáng)于多巴胺,,臨床經(jīng)驗提示根據(jù)臨床表現(xiàn)判斷休克類型并不可靠沒有血流動力學(xué)監(jiān)測時，多巴胺相當(dāng)于“萬金油”可能并非最佳選擇，但也絕非錯誤治療去甲腎上腺素治療分布性休克優(yōu)于多巴胺,本研究發(fā)現(xiàn)了什么？,對于休克患者而言，多巴胺和去甲腎上腺素均可作為一線升壓藥物并非僅限于感染性休克心源性休克 和 低血容量性休克 共占入選患者的 30% 以上考慮到既往發(fā)表的有關(guān)感染性休克不同升壓藥物的對比研究結(jié)果，這一結(jié)論并不意外。,,血管加壓素 與

36、 去甲腎上腺素 治療感染性休克并無差異。去甲腎上腺素+多巴酚丁胺 與 腎上腺素 治療感染性休克并無差異。Joseph Parrillo 述評中指出，現(xiàn)有資料顯示，對于感染性休克而言，與使用何種升壓藥物相比，應(yīng)用升壓藥物時機(jī)更為重要,,與去甲腎上腺素相比，多巴胺加快心率作用更明顯因嚴(yán)重心律失常停藥患者更多對于心源性休克患者，多巴胺治療增加病死率？！可能原因在于心律失常？心率增快加重心肌缺血心臟內(nèi)科醫(yī)生忌諱使用去甲腎上腺素 增

37、加血管阻力，減少組織灌注？,本研究的潛在影響,是否會改變對于休克的升壓藥物應(yīng)用尚不得而知?；蛟S對于心源性休克不再避諱使用去甲腎上腺素？需要強(qiáng)調(diào)維持血壓不是目的應(yīng)當(dāng)評價血流改善情況,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報刊，我們能增長