帕金森病左旋多巴優(yōu)化治療衛(wèi)生部北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科+陳海波

1、帕金森病左旋多巴優(yōu)化治療衛(wèi)生部北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳海波,抗PD藥物選擇,抗膽堿能藥物金剛烷胺復(fù)方左旋多巴（美多芭、息寧）麥角類多巴胺受體激動劑（溴隱亭、培高利特）非麥角類多巴胺受體激動劑（吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅）MAO-B抑制劑（司來吉蘭）COMT抑制劑（托卡朋、恩托卡朋）,,左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標準” 延長患者壽命，降低死亡率,,,左旋多巴的益處,最有效的抗帕金森病藥物所有帕金森

2、病患者對之有反應(yīng)所有帕金森病患者在一定時候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力也許可以降低死亡率,,帕金森病患者的壽命明顯低于期望值總患者數(shù)N=934,生存率,確診后觀察年份,p＜0.0001,,,,,,,,,,,,,0 2 4 6 8 10 12 14 16,100908070

3、6050403020100,期望值,實際值,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者壽命與正常人相似N=565,生存率,p＜0.0292,確診后觀察年份,1009080706050403020100,左旋多巴治療帕金森病最有效,治療時間（月）,－PELMOPET: Pergolide（協(xié)良行） vs 左旋多巴 UPDRS－III 運動評分,左旋多巴的局限性,左旋多巴

4、對某些帕金森病癥狀無效可能的神經(jīng)毒性 左旋多巴可以產(chǎn)生過氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退變并發(fā)癥是導致殘疾的原因之一運動波動 (療效減退或劑末現(xiàn)象, “開-關(guān)”現(xiàn)象)運動障礙或異動癥 (峰劑運動障礙, 雙相運動障礙, “關(guān)”期肌張力障礙)精神狀態(tài)改變 (精神錯亂, 幻覺),與左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥的患病率,何時開始癥狀治療？早期治療——使病人在疾病開始時就獲得最大的臨床改善。盡量推遲左旋多巴的治療——減少L-dopa代謝產(chǎn)

5、生的氧自由基對神經(jīng)細胞的損害，而產(chǎn)生長期的運動并發(fā)癥和加速疾病的進展。,,GSH:谷胱甘肽，具有神經(jīng)保護作用BSO:谷胱甘肽合成抑制劑,,Dihydropteridine:二氫喋啶,,,,左旋多巴治療異動癥的發(fā)生率,,,左旋多巴誘導異動癥的機制,運動發(fā)癥的發(fā)生率及其危險因素,發(fā)生率3～5年30％～50％5～10年后大約50％～80％危險因素發(fā)病越早越易發(fā)生病情越重越易發(fā)生,,,疾病進展,疾病進展：多巴胺能細胞減少存活的黑質(zhì)

6、神經(jīng)元調(diào)節(jié)多巴胺釋放的 能力下降腦貯備能力下降,突觸間隙多巴胺水平下降,緩沖能力下降脈沖給藥：受體后機制- 短的半衰期致脈沖刺激紋狀體多巴胺受體，使受體暴露于交替升高和降低的多巴胺環(huán)境- 導致基因表達和神經(jīng)元的點燃下調(diào)，導致運動并發(fā)癥,運動并發(fā)癥的發(fā)生機制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,L-Dopa長期綜合征的可能發(fā)病機制,Thanvi B.R etal: postgrad Med. J. 2004,80.4

7、52-458,A. 早期PD, 血漿L-Dopa水平與療效相關(guān)性 B. 晚期PD, 劑量相關(guān)性的癥狀波動 C. 晚期PD, 與劑量不相關(guān)的突然癥狀波動和異動,Thanvi B.R. et al: postgard, Med. J. 2004,80:452-458,左旋多巴的優(yōu)化治療,提供持續(xù)性多巴胺能刺激息寧控釋片復(fù)方左旋多巴（標準/控釋片）+珂丹/MAO-BI/受體激動劑左

8、旋多巴甲酯/乙酯/duodopa持續(xù)灌注,控釋片給藥后血漿中L-Dopa水平,,平均血漿左旋多巴濃度(mg/l\ml),每日“關(guān)”期時間減少20～70%左旋多巴每日劑量增加20～30%,標準片 100/25控釋片,早期劑末現(xiàn)象和癥狀波動的治療- Sinemet CR最佳適應(yīng)證,A組: 251例, 平均年齡66.8歲；PD平均病程8 2. 2個月，左旋多巴平均治療時間62 . 2個月所有患者均有一種以上下列運動波動癥狀：劑末惡化（7

9、9.8%）、夜間運動不能（ 57. 2%）、劑峰異動癥（37.1 %）以及“關(guān)”期肌張力障礙（包括清晨肌張力障礙；27.4 %）。,Sinemet CR替代Sinemet,Linazasoro G et al; Clin Neuropharm 1999,22:74-79,,B組：共有149例患者，平均年齡66. 1歲；PD平均病程 39. 2個月，左旋多巴平均治療時間 20. 5個月?；颊卟∏檩^輕，無運動并發(fā)癥。,Sinemet CR

10、替代Sinemet,Linazasoro G et al; Clin Neuropharm 1999,22:74-79,臨床總體印象(患者百分比）,Linazasoro G et al; Clin Neuropharm 1999,22:74-79,Linazasoro G et al; Clin Neuropharm 1999,22:74-79,轉(zhuǎn)為Sinemet CR后對異動癥的影響,,息寧控釋劑（Sinemet CR）治療46例有運

11、動波動的帕金森病患者的24周雙盲、隨機、對照的前瞻性研究,在息寧控釋劑組中第24周的左旋多巴劑量較第4周增加26.0%，而息寧普通片組反而減少1.2%。 兩組用藥次數(shù)減少情況為息寧控釋劑組中用藥次數(shù)在第24周較第4周減少33.3%，而息寧普通片組用藥次數(shù)反而增加26.7%。,王新德等. 中華神經(jīng)科雜志, 1996,29:107-110,,,Sinemet CR和普通片對劑末現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象和晨僵的治療效果的比較,Sine

12、met CR對劑末現(xiàn)象和開關(guān)現(xiàn)象有效率較高，分別占94.4%和90.5%。 Sinemet CR療效比普通片組增高較顯著。對晨僵的療效兩組比較沒有顯著性差異，有效率分別為66.7%和66.6%。,,,王新德等. 中華神經(jīng)科雜志, 1996,29:107-110,早期劑末現(xiàn)象和癥狀波動輕度劑峰異動清晨肌張力障礙睡眠障礙清晨少動脈沖性DA刺激造成晚期患者嚴重異動和癥狀波動, 可在息寧基礎(chǔ)加用多巴胺受體激動劑、MAO-B抑制、C

13、OMT抑制劑和DBS等外科方法,Sinemet CR (息寧)適應(yīng)癥,,,,,,,持續(xù)多巴胺能刺激的概念,L-Dopa更為持續(xù)和接近生理特性的釋放可產(chǎn)生類似于生理性多巴胺刺激的效果，避免脈沖式多巴胺刺激，理論上可減少運動并發(fā)癥的發(fā)生研究表明：多巴胺能藥物如果以更持續(xù)的方式給藥能夠逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的運動并發(fā)癥慢性輸注阿樸嗎啡、麥角乙脲（lisuride)、左旋多巴可改善口服左旋多巴誘發(fā)的運動并發(fā)癥一項前瞻性的隨機試驗證實，與口服標準劑型

14、的左旋多巴相比，皮下持續(xù)注射麥角乙脲（lisuride)能夠顯著減少“關(guān)”期和運動障礙,,,有指證應(yīng)用L-Dopa的PD患者,應(yīng)用下列二種選擇，以便最大程度地避免DA受體的脈沖式刺激可推薦先用息寧控釋片。 息寧的用法：Koller等推薦25/100的小劑量、每日4~5次的多次服用方法。而不能每日二次。否則無法避免較明顯的脈沖式刺激。2. 理論上早期應(yīng)用Entacapone與L-Dopa可減少脈沖式DA受體刺激的風險。

15、 entacapone 200mg 每日四次，加L-Dopa可減少運動障礙的風險和改善運動癥狀。 sinemet CR+ Entacapone 200mg 血中AUC比sinement+ Entacapone 增加20%。 所以Entacapone與長半衰期的sinemet CR合用更好。,Koller W.C et al: Neurology 1994,44:S23-28Miyasaki J M et al Ner

16、uology 2002,58:11-17Kathryn A: Entacapone in Pahwa R et al Therrapy of parkinson’s disease 3td Edi Marcel Dekker. Inc 2004,203-211,Peter A. LeWitt et al Movement Disorders, Vol. 24, No. 9, 2009, pp. 1319–1324,FIG. 1.I

17、ndividual plasma levodopa concentration (ng/ml) in 17 subjects after administration of two doses at 4-hour intervals of (A) controlled-release carbidopa-levodopa (CL-CR; 50–200 mg) and (B) carbidopa-levodopa-entacapone 3