衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范內(nèi)科治療

1、葉勝龍 教授,第二分冊 原發(fā)性肝癌,1999,1989,背 景,第一部分,原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療,原發(fā)性肝癌內(nèi)科治療進(jìn)展,第二部分,第三部分,,HCC治療現(xiàn)狀,僅約20%的患者在診斷時(shí)可以采取根治性治療（手術(shù)切除、肝移植、局部消融）肝動(dòng)脈化療栓塞治療HCC也有局限性我國HCC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，且多有慢性肝病背景。單一治療難以解決全部問題，有必要采取多學(xué)科綜合治療，包括系統(tǒng)性藥物治療近年來的研究顯示局部治療與系統(tǒng)

2、治療的結(jié)合使用可以提高HCC的療效，也是目前研究的熱點(diǎn),系統(tǒng)性藥物治療HCC面臨的挑戰(zhàn),疾病處于進(jìn)展期化療敏感性不高肝功能異常，有60%～80%的HCC患者由于肝功能異常影響藥物治療的效果藥物代謝較差藥物與血漿蛋白結(jié)合受影響肝硬化的發(fā)生使藥物分布受影響,Jennifer L. Giglia,et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, P

3、resent, and Future. Cancer Control. April 2010, Vol. 17, No. 2,120-129,HCC化療進(jìn)展緩慢,20世紀(jì)70年代，阿霉素在14例烏干達(dá)HCC患者的初始試驗(yàn)中顯示了79%的反應(yīng)率，開創(chuàng)了HCC化療時(shí)代。然而隨后的研究顯示阿霉素的活性有限，單藥的反應(yīng)率僅為10%～20%多年來，晚期HCC的系統(tǒng)化療進(jìn)展緩慢。臨床實(shí)踐和研究中，PDD、5-Fu和DOX是“約定俗成”的最常用藥物

4、,但沒能顯示生存獲益 截至目前,無論在歐美國家、中國或是世界其他國家地區(qū)，都沒有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物和方案,分子靶向治療為HCC系統(tǒng)治療另辟蹊徑,進(jìn)入21世紀(jì)以來，涌現(xiàn)出一大批分子靶向治療藥物。靶向治療不失為一種可靠的治療途徑,Jennifer L. Giglia,et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future

5、. Cancer Control. April 2010, Vol. 17, No. 2,120-129,背 景,第一部分,原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療,原發(fā)性肝癌內(nèi)科治療進(jìn)展,第二部分,第三部分,,原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療,概述分子靶向治療系統(tǒng)化療中醫(yī)藥治療其他治療,概 述,HCC治療棘手的重要原因：同一臟器同時(shí)存在性質(zhì)截然不同的兩種疾病我國HCC患者大多數(shù)具有乙肝和肝硬化背景，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，不能手術(shù)、消融或

6、TACE治療，即使可以手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高，長期生存率低，因此,有必要積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療,肝癌,數(shù)據(jù)來源于2008-2009年中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果,有肝臟疾病78%,無肝臟疾病22%,概 述,對于Child- Pugh C級 的患者，僅采取支持治療是最常用和唯一的選擇對于Child - Pugh A級或B級 ，而無手術(shù)、消融或TACE治療指征者，可以進(jìn)行系統(tǒng)治療對于沒有禁忌證的晚期HCC患者，系

7、統(tǒng)治療優(yōu)于支持對癥治療,大多數(shù)肝癌在確診時(shí)即合并不同程度的肝功能不全患者的肝功能影響治療決定的選擇,概 述,系統(tǒng)治療的主要適應(yīng)證：已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者彌漫型肝癌合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者,分子靶向治療,肝癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)是進(jìn)行分子靶向

8、治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點(diǎn)分子靶向藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢,代表性藥物——索拉非尼,?,分子靶向治療——索拉非尼治療HCC的作用機(jī)制,索拉非尼是一種多靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，通過以下途徑抗HCC:抑制VEGFR和PDGFR 阻斷腫瘤血管生成阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路 抑制腫瘤細(xì)胞增殖,雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗HCC作用,

9、分子靶向治療——索拉非尼在HCC治療中的地位,多項(xiàng)國際多中心III期臨床研究證明，索拉非尼能延緩HCC進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期，安全性較好；不同地域、不同基線水平和不同預(yù)后因素都有臨床獲益，療效相似已獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA等批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC常規(guī)用法為400mg，po. Bid應(yīng)用時(shí)要求患者肝功能為Child-Pugh A或相對較好的B級。肝功能情況良好、分期較早、及早用藥獲益更大

10、索拉非尼與介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合可使患者更多獲益與其他治療方法（手術(shù)、射頻和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，正在研究中…,系統(tǒng)化療,20世紀(jì)50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療肝癌多數(shù)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物單藥有效率都比較低(一般<10%)僅個(gè)別研究提示：含ADM的系統(tǒng)化療可能延長晚期HCC患者總生存時(shí)間，但可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用和治療效果,系統(tǒng)化療,亞砷酸注射液三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分2

11、004年, 國內(nèi)多中心協(xié)作臨床研究的結(jié)果表明采用亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用亞砷酸注射液已經(jīng)獲得SFDA批準(zhǔn)增加晚期肝癌的適應(yīng)證，成為第一個(gè)通過多中心臨床研究證明有效而獲得批準(zhǔn)治療肝癌的系統(tǒng)化療藥物,FOLFOX 方案2010年FOLFOX 4方案與單藥ADM對照用于晚期肝癌患者姑息性化療的國際多中心Ⅲ期臨床研究（EACH研究）結(jié)果證明含OXA的聯(lián)合化療對晚期HCC患者具有一定的療效目前認(rèn)為HCC對含OX

12、A等新型化療方案具有一定敏感性沒有禁忌證的晚期HCC患者，系統(tǒng)化療明顯優(yōu)于一般性支持治療,系統(tǒng)化療,ECOG>2分, Child-Pugh>7分白細(xì)胞 5倍正常值 和/或 膽紅素升高 >2倍正常值，血清白蛋白<28g/L, 肌酐（Cr）≥正常上限，肌酐清除率(CCr)≥50mi/min具有感染發(fā)熱、出血傾向、中大量腹腔積液和肝性腦病,不宜進(jìn)行系統(tǒng)化療的情況,其他藥物多項(xiàng)國際隨機(jī)臨床研究（RCT）都沒有證明

13、具有生存獲益，不推薦應(yīng)用三苯氧胺、抗雄性激素藥物或奧曲肽作為抗肝癌的系統(tǒng)治療但奧曲肽用于控制肝癌合并消化道出血和緩解腸梗阻除外,系統(tǒng)化療,中醫(yī)藥治療,中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手段我國藥政部門已批準(zhǔn)部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用且積累了許多經(jīng)驗(yàn), 具有一定的療效但早期的實(shí)驗(yàn)和

14、臨床研究比較薄弱，缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持,其他治療——生物治療,生物治療可以改善肝癌患者生活質(zhì)量，提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用乙型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后，長期應(yīng)用α干擾素及其長效制劑作為輔助治療,可有效延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率,其他治療——抗病毒治療,具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測病毒載量(HBV DNA/HCV

15、 RNA) 及肝炎活動(dòng)抗腫瘤藥物治療（包括TACE,分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；病毒復(fù)制活躍及肝炎活動(dòng)往往損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實(shí)施和效果如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復(fù)制活躍，必須及時(shí)積極地進(jìn)行抗病毒治療，可選用核苷類似物、α干擾素及其長效制劑和胸腺肽α1等,其他治療——支持對癥治療,肝癌的治療全程，應(yīng)統(tǒng)籌考慮，加強(qiáng)支持對癥治療。包括鎮(zhèn)痛、保護(hù)肝功能、利膽、糾正貧血、改善營養(yǎng)狀況等支持對癥治療對于

16、減輕痛苦、改善患者生活質(zhì)量、保證抗腫瘤治療順利實(shí)施是非常重要和必須的,HCC系統(tǒng)藥物治療的適用范圍,,,·支持對癥治療肝移植,·支持對癥治療,,有血管侵犯肝癌的綜合治療模式,合并門脈主要分支癌栓的患者，如果預(yù)計(jì)無法完整切除腫瘤及肉眼癌栓，建議進(jìn)行放療和/或門脈支架植入和TACE當(dāng)腫瘤和癌栓可被整塊切除的患者，建議“肝癌手術(shù)切除、門靜脈取栓、化療泵植入＋術(shù)后門靜脈肝素沖洗、持續(xù)灌注化療＋TACE”等以外科為主的綜合

17、治療對于下腔靜脈癌栓患者，如果是腫瘤增大壓迫引起，且患者無癥狀，可以僅采用TACE治療，觀察腫瘤能否縮小。如果癌栓是腫瘤侵犯下腔靜脈引起，建議在TACE的同時(shí)放置下腔靜脈支架或先放置支架，并可聯(lián)合放射治療建議聯(lián)合或序貫應(yīng)用系統(tǒng)治療（如索拉非尼等）,合并門脈主要分支/下腔靜脈癌栓,有肝外轉(zhuǎn)移肝癌的綜合治療模式,合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,已有肝外轉(zhuǎn)移的患者，建議采用系統(tǒng)治療為主，包括分子靶向藥物治療（索拉非尼）、系統(tǒng)化療（FOLFOX 4方案或亞砷

18、酸注射液）、生物治療和中醫(yī)藥等；同時(shí)可以酌情采用姑息性放療（控制骨轉(zhuǎn)移疼痛）等,ECOG 3～4分肝癌的綜合治療模式,ECOG 3～4分,對于ECOG 3-4分的患者，由于一般健康狀況太差，往往無法承受強(qiáng)烈的抗腫瘤治療，主要是給予支持對癥治療和中醫(yī)藥治療,基礎(chǔ)疾病治療,在HCC選擇治療方法時(shí)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)對于基礎(chǔ)肝?。砸倚透窝?、肝硬化和肝功能障礙）的治療在進(jìn)行手術(shù)切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放療以及系統(tǒng)治療（分子靶向藥物

19、治療和化療）時(shí)，宜注意檢查和監(jiān)測病毒載量，可以考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物；同時(shí)，在肝切除術(shù)后，也提倡進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療,隨 訪,對于肝癌患者，應(yīng)當(dāng)通過監(jiān)測癥狀、體征和輔助檢查（主要是血清AFP和影像學(xué)檢查）進(jìn)行定期隨訪，監(jiān)測疾病發(fā)展、復(fù)發(fā)或治療相關(guān)不良反應(yīng)。一般認(rèn)為，隨訪頻率為治療后3年內(nèi)應(yīng)該每3～4個(gè)月一次3～5年期間，宜每4～6個(gè)月一次5年后仍然正常，可以改為6～12個(gè)月一次,結(jié) 語,必須高度重視肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早

20、治療應(yīng)遵循規(guī)范化綜合治療的原則，采取多學(xué)科綜合治療的模式制訂最佳的個(gè)體化治療方案，有計(jì)劃、合理地選擇或者聯(lián)合應(yīng)用外科手術(shù)、肝動(dòng)脈介入治療、系統(tǒng)治療（分子靶向治療、化療…）等多種手段提高總體療效立足于肝癌分子分型基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療可能是未來發(fā)展的重要方向,背 景,第一部分,原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之內(nèi)科治療,原發(fā)性肝癌內(nèi)科治療進(jìn)展,第二部分,第三部分,,HCC分子靶向治療研究現(xiàn)狀,SHARP/Oriental研究,SHARP試驗(yàn)設(shè)計(jì)：,

21、Oriental（亞太研究）研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與SHARP相似，而入組患者的病情分期更晚,SHARP研究結(jié)果,OS,TTP,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延長44% ； TTP 延長 73%,Oriental研究結(jié)果,OS,TTP,Oriental研究OS延長了47%；TTP延長了74％兩項(xiàng)研究結(jié)果高度一致，取得了循證醫(yī)學(xué)

22、的高級別證據(jù),N=1200,CDD= 連續(xù)每日定量； ECOG東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)； 無疾病進(jìn)展生存期； TACE= 動(dòng)脈化療栓塞。Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治療HCC III期臨床研究,Adapted from Cheng A et al. Presented at

23、: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,總生存時(shí)間OS(ITT人群),無疾病進(jìn)展生存期PFS(ITT人群),該研究因舒尼替尼嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯高于索拉非尼，且未顯著延長患者生存期，因此于2010年4月22日終止,舒尼替尼治療HCC III期臨床研究結(jié)果,Finn et al. Am Assoc for the Study of Liver Disease Annual

24、meeting 2009,Brivanib治療HCCIII期臨床研究,一項(xiàng)開放、單臂、單中心關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期HCC 的II期臨床研究主要研究終點(diǎn)：16周時(shí)無疾病進(jìn)展的患者比例次要研究終點(diǎn)：緩解率，中位PFS，中位OS和毒性,,II 期臨床研究表明貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期HCC可改善患者PFS和OS 但患者長期療效及安全性仍需后續(xù)RCT證實(shí),J Clin Oncol 2009;27(6):843-50,貝伐單

25、抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期HCC II 期臨床研究,索拉非尼是目前唯一獲得III期臨床研究證據(jù)支持治療HCC的分子靶向藥物迄今為止，索拉非尼在HCC領(lǐng)域開展的隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)超過了100項(xiàng)，覆蓋了HCC的的不同階段索拉非尼已被多項(xiàng)國際指南（如NCCN、BCLC、AASLD等）推薦用于治療不可手術(shù)切除的HCC索拉非尼單藥、索拉非尼與化療聯(lián)合、索拉非尼與其他靶向藥物聯(lián)合治療HCC的臨床研究正蓬勃開展,索拉非尼是近年來HCC治療的重大進(jìn)展,GI

26、DEON 研究,觀察終點(diǎn)安全性療效OSTTPPFSCR＋PR＋SD,GIDEON研究是一項(xiàng)全球多中心、開放性非干預(yù)研究,GIDEON 研究第二次中期分析結(jié)果,大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果,治療開始時(shí)間（天）,治療開始時(shí)間（天）,Child-Pugh B期較Child-Pugh A期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似該初步結(jié)果顯示Child-Pugh評分是總體生存的預(yù)測因子,SE

27、COX研究,入組 51例晚期HCC患者 香港4個(gè)中心 新加坡1個(gè)中心,腫瘤評價(jià),索拉非尼 + 奧沙利鉑+卡培他濱治療晚期HCC的Ⅱ期研究,首要終點(diǎn): 總生存 （OS) 次要終點(diǎn): 無疾病盡早生存（PFS)、腫瘤緩解率 (RECIST)、安全性,80,60,40,20,%,納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究,100,SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他

28、濱 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（連續(xù)給藥）. 2周為一個(gè)療程，,http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,SECOX方案可顯著延長晚期HCC 患者的生存時(shí)間,SECOX方案可顯著延長患者中位PFS和中位OS,SEARCH研究正在進(jìn)行中,700 例進(jìn)展期 HCC患者 Child Pug

29、h A級 ECOG PS: 0 或 1分 分層:ECOG評分MVI/EHS地域吸煙情況,首要終點(diǎn)： 總生存(OS)次要終點(diǎn)： 安全性 TTP 疾病控制率（DCR） QoL,索拉非尼 + 安慰劑,索拉非尼 +厄洛替尼,隨機(jī)化 1:1,目前該研究正在進(jìn)行中，首例患者入組時(shí)間為2009年5月21日,阿霉素±索拉非尼治療HCC II期研究,,Abo

30、u-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259. ASCO-GI 2008.1報(bào)告.,ADM用量: 60 mg/m2,索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU,索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU治療晚期肝癌II期臨床研究結(jié)果表明：該方案治療晚期肝癌安全、有效，顯著延長患者中位PFS和中位OS,有效延長患者中位PFS和中位OS,一項(xiàng)納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性）的單臂研究。,Hsu CH, et a

31、l. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,國內(nèi)晚期肝細(xì)胞癌患者長期使用索拉非尼的療效分析,本統(tǒng)計(jì)分析納入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治療并符合PAP項(xiàng)目要求，且資料齊全的2973例中晚期肝癌病例具有明確病理分型為肝細(xì)胞癌患者1817例,索拉非尼對國內(nèi)晚期HCC的病情控制效果較佳,經(jīng)4周或8周確認(rèn)的CR 77例， PR 642例，SD 2180例總體有效

32、率（CR+PR）為 24.18% 臨床獲益率（CR+PR+SD） 97.51%中位TTP為8.07月中位索拉非尼治療時(shí)間 9.1月索拉非尼長期應(yīng)用的耐受性好,TTP,更多的HCC靶向治療藥物正在研究中,這是一項(xiàng)大型、開放、隨機(jī)對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括中國大陸、臺灣，韓國和泰國等38家中心參與,化療新進(jìn)展——EACH 研究,,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：,FOLFOX4:mPFS 2.97個(gè)月,DOX:mPFS 1.80個(gè)月,FOLFO

33、X4:mOS 6.47個(gè)月,DOX:mOS 4.90個(gè)月,EACH 研究 ITT分析結(jié)果（305事件）,結(jié)論：FOLFOX4方案可明顯提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亞組分析顯示中國晚期HCC患者獲益更明顯,除了靶向治療和化療，HCC的免疫治療、基因治療也取得了一些進(jìn)展如重組人p53腺病毒注射液 （gendicine ）聯(lián)合動(dòng)脈栓塞術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移HCC的研究結(jié)果顯示安全、有效；但樣本量較小，此治療方法的可行性還

34、有待于進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究的證實(shí)近幾年有很多關(guān)于肝癌免疫生物學(xué)的進(jìn)展，比如慢性炎癥癌變過程中的免疫學(xué)改變，以及腫瘤的特異性免疫反應(yīng)等，以此為基礎(chǔ)的免疫治療在肝癌治療研究中可能會開辟新的途徑,Yu M, Chen W, Zhang J . p53 gene therapy for pulmonary metastasis tumor from hepatocellular carcinoma . Anticancer Drugs. 20

35、10 Oct;21(9):882-4,其他進(jìn)展,APPLE,其他進(jìn)展,除了靶向治療和化療，HCC的免疫治療、基因治療也取得了一些進(jìn)展如重組人p53腺病毒注射液 （gendicine ）聯(lián)合動(dòng)脈栓塞術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移HCC的研究結(jié)果顯示安全、有效；但樣本量較小，此治療方法的可行性還有待于進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究的證實(shí)近幾年有很多關(guān)于肝癌免疫生物學(xué)的進(jìn)展，比如慢性炎癥癌變過程中的免疫學(xué)改變，以及腫瘤的特異性免疫反應(yīng)等，以此為基礎(chǔ)的免疫治療在肝癌治