帕金森病的左旋多巴治療2018

1、帕金森病的左旋多巴治療,CN-STL-04-20180306-14759,年齡越高，帕金森病患病率越高,一項Meta分析顯示，PD患病率50歲前較低，60歲后呈上升趨勢1中國65歲以上人群總體患病率為1700/10萬2,Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經(jīng)科雜志,2014,47：428-433,疾病的發(fā)生發(fā)

2、展過程及關鍵目標,3,如何延緩發(fā)病,如何提高生活質(zhì)量,如何延長蜜月期,,,,,,鍛煉、運動,+康復訓練神經(jīng)修復,+個體化及手術治療,+心理疏導姑息治療,前軀期,早期,中晚期,癥狀波動異動癥姿勢平衡障礙非運動癥狀,,,,藥物治療,Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8): 435-442. 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經(jīng)科雜志, 2014, 4

3、7（6）: 428-433.,,全程管理：滿足帕金森病患者長期需求,+早期預警綜合干預,如何用好帕金森病治療金標準（最有效）左旋多巴是關鍵,,左旋多巴的發(fā)展歷程,Schulz JB, et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-7Hornykiewicz O. J Neurol,2010,257:S249-252,LD：levodopa，左旋多巴,,LD為主的DA替代療法逐漸成為PD治療的“金標準”,

4、1961年,1967年,現(xiàn)狀,,,,1817年,,James Parkinson醫(yī)生首次清楚描述PD1,陳海波. 中華老年醫(yī)學雜志,2004,23:451-452OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257 (Suppl 2):S249–S252,?：LD治療降低PD患者的殘疾和死亡率,隨訪15年后嚴重殘疾或死亡的患者高達83%，且與未接受治療相比，LD單藥治療可減少PD患者的殘疾率及死亡率,Poew

5、e WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.,一項隊列研究隨訪了271例PD患者，調(diào)查殘疾（H&Y IV-V級）及死亡的患者比例,?：復方LD制劑較LD單用顯著改善PD癥狀,Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.,一項隨機雙盲對照研究，納入94例PD患者，觀察比較復方LD（LD+卞絲肼，4:1）和LD單用治

6、療4周的療效,Webster評分變化趨勢,治療兩周起，復方LD較單藥LD顯著降低Webster評分（p＜0.05），聯(lián)用芐絲肼后可明顯改善PD癥狀,復方LD制劑明顯減少惡心和嘔吐癥狀,出現(xiàn)惡心和嘔吐的天數(shù),Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.,未出現(xiàn)惡心和嘔吐的患者比例,復方LD治療顯著增加未發(fā)生惡心嘔吐的患者比例且患者發(fā)生不良反應的時間更少,?：運動并發(fā)癥：癥狀波動 &

7、amp; 異動癥,運動并發(fā)癥主要包括兩種1：,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經(jīng)科雜志,2014,47：428-433Olanow CW, et al. Lancet Neurol,2006,5:677-687,調(diào)查顯示，PD患者運動并發(fā)癥發(fā)生率較高2：,LD治療5-10年的運動并發(fā)癥發(fā)生率,年輕發(fā)病的患者運動并發(fā)癥發(fā)生率,～,劑末現(xiàn)象,“開-關”現(xiàn)象,“開”期延遲,凍結(jié)現(xiàn)象,劑峰異動,肌張力障礙,雙相異動,DE

8、EP研究：劑未現(xiàn)象發(fā)生與LD日劑量和使用時間相關,Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:204-211,一項多中心橫斷面研究，納入617例PD患者，旨在評估WO發(fā)生率及其影響,與無WO的患者相比，WO患者LD日劑量明顯更高，而LD使用時間無顯著差異,WO：Wearing-Off，劑末現(xiàn)象,,長期使用LD與回避LD的癥狀波動發(fā)生風險無顯著差異,對于癥狀波動發(fā)生風險：長

9、期使用LD vs 回避LD的兩種治療方案孰優(yōu)孰劣目前仍存在爭議,Group PDMC. et al. Lancet,2014,384:1196-1205,P=0.3HR=1.11，95%CI，0.90-1.37,長期使用LD組回避LD組,56%,53%,低劑量使用LD，運動并發(fā)癥風險更低,Warren Olanow C,et al. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71,12.1%,LD劑量＜400m

10、g時，運動并發(fā)癥風險均明顯降低（p＜0.001）,一項STRIDE-PD研究的后續(xù)研究，評估LD劑量對運動并發(fā)癥的影響,,,推遲使用LD并不能顯著推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生,Cilia R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42.,加納PD患者LD起始治療時間明顯更晚（4.2年 vs. 2.4年，P＜0.001），但兩類人群的癥狀波動和異動癥發(fā)生時間相似,兩人群中LD起始治療與癥狀波動、異動癥發(fā)生時間

11、間的關系,,,運動并發(fā)癥的發(fā)生機制,正常情況下，黑質(zhì)DA神經(jīng)元連續(xù)放電，紋狀體內(nèi)DA濃度處于相對穩(wěn)定的水平，形成對DA受體的連續(xù)穩(wěn)定刺激，但對于PD患者：,Espay AJ. Neurol Clin,2010,28:913-925牛軼碹. 國外醫(yī)學·物理醫(yī)學與康復學分冊,2005,25:46-48,多巴胺神經(jīng)元變性死亡,背側(cè)殼核到紋狀體的神經(jīng)纖維數(shù)量在1-4年已經(jīng)消失殆盡,Brain 2013: 136; 2419–2431

12、.,盡早、長期使用相對較低劑量左旋多巴是維持較好生活質(zhì)量、避免異動癥發(fā)生的關鍵,持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）治療,孫圣剛. 等.神經(jīng)損傷與功能重建,2007,2:317-320Nyholm D. Clin Pharmacokinet,2006,45:109-136Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17,CDS： continuous dopaminergics

13、timulation，持續(xù)性多巴胺能刺激,為了克服非生理“脈沖樣”刺激，需對紋狀體DA受體提供更持久的刺激，以在產(chǎn)生良好療效的同時降低運動并發(fā)癥的發(fā)生風險，即PD治療新理念—CDS1,2：,PD影響的神經(jīng)通路及治療藥物的作用部位,Connolly BS, et al. JAMA. 2014;311(16):1670-1683.,,,LD,單用LD治療,約95%LD在外周通過DDC和COMT進行代謝3僅1%左右LD能進入腦內(nèi)3,恩

14、他卡朋雙多巴片(達靈復）雙酶抑制作用，延長LD半衰期至2.4h,恩他卡朋雙多巴片對LD外周代謝過程中的雙酶抑制作用，能使LD半衰期延長至2.4h，生物利用度提高35%。穩(wěn)定LD血藥濃度，增加LD入腦，減少LD劑量，降低運動并發(fā)癥風險1,2,Kuoppamäki M, et al. Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-760Reichmann H,et al.Expert Rev Neu

15、rother. 2012 Feb;12(2): 119-31,葉迎安,等. 中國實用神經(jīng)疾病雜志,2008,11(1):101-103.孫圣剛. 等.神經(jīng)損傷與功能重建,2007,2:317-320,DDC：Dopa decarboxylase ,多巴脫羧酶；COMT：Catechol O-methyl Transferase , 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴,恩他卡朋雙多巴片可維持較高LD血漿濃度,Ku

16、oppamäki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.,一項開放式隨機對照研究，納入19例PD患者，旨在評估比較LCE和LC（100/150mg，4次/天）對LD的影響以及療效,LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋雙多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片,LD血漿濃度（ng/ml）,LD

17、血漿濃度（ng/ml）,LD血漿濃度水平變化比較,時間（h）,時間（h）,100/150mg LCE治療均可維持較LC治療更高的LD血漿濃度,一項開放式隨機對照研究，納入19例PD患者（其中8例有癥狀波動），旨在評估比較LCE和LC（100/150mg，4次/天）對LD的影響以及療效,LCE可提高LD生物利用度，穩(wěn)定LD血漿水平,LCE組曲線下面積（AUC）顯著高于LC組，LD生物利用度顯著提高LCE組LD血漿濃度峰谷差值更小，減小L

18、D水平波動,Kuoppamäki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.,生物利用度和LD水平波動比較,LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋雙多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片,LCE顯著改善早期PD患者的UPDRS評分,LCE組UPDRS評分在第4周出現(xiàn)首次顯著改善，并持續(xù)顯著改善

19、LCE組平均降低UPDRS總分1.9分，較LC組顯著改善PD癥狀,一項隨機雙盲對照試驗，納入無運動并發(fā)癥的早期PD患者（H&Y分級為1-2.5）423例，隨機接受LCE和LC治療，旨在探究LCE的療效及安全性,Hauser RA, et al. Mov Disord. 2009 Mar 15;24(4)：541-50.,LCE顯著改善患者的“開-關”現(xiàn)象,Reichmann H,et al.Expert Rev Neurothe

20、r. 2012 Feb;12(2): 119-31,一項綜述對四項前瞻性隨機雙盲對照研究進行了合并分析，評估LCE和LC治療對“開-關”現(xiàn)象的療效,治療對“開/關”期時間的療效比較,P＜0.001,P＜0.001,,,與LC相比，LCE治療顯著增加1.01h“開”期時間，顯著減少41min“關”期時間，且LCE停藥后“開”期時間明顯減少,恩他卡朋雙多巴片有利于實現(xiàn)CDS,Perez-Lloret S, et al. Parkinson

21、ism Relat Disord,2012,18:501-505,與標準左旋多巴治療方案相比，恩他卡朋雙多巴片治療：延長LD半衰期減少LD血藥濃度波動改善高劑量使用LD所致的運動并發(fā)癥,無需調(diào)整LD劑量，LCE直接替換LD，更多患者得到改善,Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.,不調(diào)整LD劑量換用LCE，更多患者得到改善不減少劑量比減少LD劑量組改善比

22、例更高,一項隨機多中心雙臂開放性研究，研究納入LD治療的患者，且均使用LCE替換LD，旨在評估換藥期間LD劑量調(diào)整對患者的影響；隨機分為LD維持劑量組（n=66）或LD減少劑量15%-25%組（n=41）,兩組患者的PGI-C評分較基線變化,PGI-C：Patient global impression of change，患者全面印象變化量表,LCE直接替換LD可改善“開-關”現(xiàn)象及UPDRS異動癥評分,換用LCE后可增加開期時間，

23、減少關期時間，并降低UPDRS運動并發(fā)癥評分且無需調(diào)整LD劑量,Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.,癥狀時間（與基線比）,患者“開-關”現(xiàn)象改善情況,UPDRS-IV評分較基線變化值,UPDRS-IV評分變化（與基線比）,,,指南推薦：恩他卡朋雙多巴片為早發(fā)型PD患者初始治療首選,Chen S, et al. Transl Neurodegener,201

24、6,5:12中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經(jīng)科雜志,2014,47：428-433,中國帕金森病治療指南（第三版）,中國帕金森病和運動障礙管理專家共識（2016）,指南建議無認知障礙的早發(fā)型PD患者，初始治療首選非麥角類DA受體激動劑、MAO-B抑制劑或恩他卡朋雙多巴片,指南建議不伴有智能減退的早發(fā)型患者，可有如下選擇：非麥角類DA受體激動劑、MAO-B抑制劑、金剛烷胺、LC或LCE首選藥物需根據(jù)患者具體情況

25、選擇方案，并非以上順序,左旋多巴新藥研究,針對腦內(nèi)LD水平波動很可能與胃腸道吸收藥物的不穩(wěn)定性有關，繞開胃腸道給藥方式或可實現(xiàn)CDS：,Wirdefeldt K, et al. CNS Drugs,2016,30:381-404Fernandez HH, et al. Curr Med Res Opin,2011,27:907-919Sintov AC, et al. Pharm Res,2017,34:1459-1468Kim

26、TK, et al. Eur J Pharm Sci,2009,38:525-532,Stocchi F, et al. Clin Neuropharmacol,2007,30:18-24LeWitt PA, et al. Mov Disord,2014,29:75-82Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:1335-1340Hsu A, et al. J Clin