新藥開(kāi)發(fā) ppt課件

1、第一章 緒論,陳立江,,藥與新藥的概念,,,國(guó)內(nèi)外新藥發(fā)展概況和趨勢(shì),3,,主要內(nèi)容,,,,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，其產(chǎn)品是人類維護(hù)健康、戰(zhàn)勝疾病的重要保證。同時(shí)，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)又具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2001年全球藥品銷售額為3500億美元，2010年達(dá)到6800億美元。,第一節(jié) 藥與新藥的概念,1. 藥 藥是我們大家都熟悉的一種物質(zhì)。從概念上講，藥是有確切適應(yīng)證、用法用量，能安全有效地預(yù)防、

2、診斷、治療人體疾病和按需要有效地調(diào)節(jié)人體生理功能的特殊商品。,藥的分類,,,,中藥、天然藥,化學(xué)藥品,生物制品,,《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，新藥是指未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品，若改變劑型、改變給藥途徑和增加新適應(yīng)證的藥品，按新藥管理。,2. 新藥,第二節(jié) 新藥開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程,新藥開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程包括以下九個(gè)方面。1. 選題與論證新藥的選題與論證應(yīng)從以下三個(gè)方面著手： （1）市場(chǎng) （2）功能 （3）效益

3、2. 立題,3. 設(shè)計(jì)方案 包括: 藥物的成分或者處方篩選、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床驗(yàn)證等方面。 4. 臨床前研究 在研究方案完成后即可開(kāi)展具體的研究工作。 5. 臨床試驗(yàn)的申報(bào)與審批 臨床前研究工作完成后，應(yīng)及時(shí)整理報(bào)批資料。由研究單位獨(dú)立或與其他單位一起向?qū)徟鷨挝惶岢錾暾?qǐng)，按程序進(jìn)行報(bào)批。,6. 臨床試驗(yàn) 《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical

4、 Practice，GCP)7. 生產(chǎn)的申報(bào)與審批 8. 轉(zhuǎn)讓與保護(hù) 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓必須按《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的程序辦理，同時(shí)須簽訂合同，以求得保護(hù)。也可向國(guó)家專利局申請(qǐng)專利。 9. 投產(chǎn)與銷售,第三節(jié) 國(guó)內(nèi)外新藥發(fā)展概況和趨勢(shì),隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與人類健康事業(yè)需求的增長(zhǎng)，藥品成為一類不斷“推陳出新”的特殊商品。20 世紀(jì)90 年代以來(lái)，世界每年首次上市的新藥約40 ~ 50 個(gè)；進(jìn)入21 世紀(jì)以后，生物技術(shù)

5、藥物比重不斷加大，成為新藥家族的生力軍。,,我國(guó)的新藥研究與開(kāi)發(fā)經(jīng)過(guò)近幾十年的發(fā)展，已取得了很大成就，尤其是1985 年實(shí)施《 藥品管理法》 后，我國(guó)新藥研究與開(kāi)發(fā)開(kāi)始走上法制化、規(guī)范化和科學(xué)化的軌道。,但應(yīng)該看到，我國(guó)新藥研究與開(kāi)發(fā)的總體水平與先進(jìn)國(guó)家相比還有很大的差距，形勢(shì)不容樂(lè)觀，特別是我國(guó)成為世界貿(mào)易組織（World Trade Organization , WTO ）成員后，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的壓力劇增，這給我國(guó)新藥的研究帶來(lái)了嚴(yán)峻

6、的挑戰(zhàn)，同時(shí)也帶來(lái)了新的機(jī)遇。,一、國(guó)外新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和趨勢(shì),據(jù)報(bào)道，現(xiàn)在全球年實(shí)現(xiàn)藥品銷售額達(dá)6000 億美元，北美地區(qū)是最大的藥品市場(chǎng)，占藥品銷售額的47. 8 % ，歐盟（28 % ）和日本（11 % ）是第二和第三大藥品市場(chǎng)，其他地區(qū)只占13 ％~14 ％。無(wú)疑，北美、歐盟和日本是全球新藥研究與開(kāi)發(fā)的主力軍，每年全球首次上市新藥絕大部分來(lái)自上述地區(qū)。,近5 年全球首次上市的250 多個(gè)新藥中，化學(xué)合成新藥數(shù)量在減少，生物技術(shù)藥物

7、新藥不斷增加。隨著新理論、新技術(shù)的積累和應(yīng)用，通過(guò)基因重組、分子克隆、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、固相化反應(yīng)、納米技術(shù)、新型催化等技術(shù)來(lái)研究創(chuàng)制新藥，是新藥研發(fā)的發(fā)展趨勢(shì)。,隨著人口老齡化和疾病譜的改變，降脂類、心腦血管、抗癌和抗精神病類新藥數(shù)量增長(zhǎng)迅速。以基因工程制藥產(chǎn)業(yè)為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)正在迅速發(fā)展壯大，已成為全球經(jīng)濟(jì)新的增長(zhǎng)點(diǎn)。 目前，全球已上市的生物技術(shù)藥物有70 ~80 種，如人胰島素、生長(zhǎng)激素

8、、干擾素、白介素-2 等?？垢腥绢愃幬镎既蛑委熜运幬锏?0 % ，居第1 位。,國(guó)外新藥研發(fā)的趨勢(shì),根據(jù)WHO 公布的世界衛(wèi)生狀況顯示，導(dǎo)致人類死亡的疾病排序?yàn)椋盒呐K病、癌癥、腦血管病、下呼吸道感染、結(jié)核病、慢性支氣管阻塞、腹瀉、痢疾、艾滋病和乙型肝炎，以上表明除心、腦血管疾病和癌癥外，各種傳染病仍是人類的大敵。,新藥研究重點(diǎn),預(yù)計(jì)今后10 年國(guó)際新藥研究重點(diǎn)為以下幾類藥物：心、腦血管用藥，腦功能改善藥，抗癌及輔助用藥，抗艾滋病、肝炎

9、和其他抗病毒藥，抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥，免疫調(diào)節(jié)劑，抗抑郁、抗精神分裂和抗焦慮藥，抗血小板和升血小板藥，抗前列腺肥大藥物。,二、國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和趨勢(shì),新中國(guó)成立后我國(guó)的醫(yī)藥工業(yè)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，特別是改革開(kāi)放以來(lái)，醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展迅速，總產(chǎn)值年均增長(zhǎng)率超過(guò)17%，成為國(guó)民經(jīng)濟(jì)中發(fā)展較快、成長(zhǎng)較好的支柱產(chǎn)業(yè)之一。,2000年中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值為2332億人民幣，而同年世界500強(qiáng)企業(yè)中銷售額超過(guò)200億美元的制藥企業(yè)就有7家，其中僅Merck公

10、司一家銷售額就達(dá)到403億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)銷售額之和。 另外，中國(guó)生產(chǎn)的藥物雖然品種不少，但絕大多數(shù)為仿制品。截止到2002年，中國(guó)自主創(chuàng)制、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥僅有65個(gè)品種。1991～1996年，全國(guó)共批準(zhǔn)新藥1546個(gè)品種，但仿制品種高達(dá)97%。,與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距,我國(guó)目前新藥研究與開(kāi)發(fā)總的狀況,我國(guó)目前新藥研究與開(kāi)發(fā)總的狀況,另外，制劑缺乏基礎(chǔ)性研究，大多是應(yīng)用型研制，水平低，劑型單一，技術(shù)

11、落后，輔料品種和質(zhì)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外先進(jìn)企業(yè)，競(jìng)爭(zhēng)力差，難以進(jìn)人國(guó)際市場(chǎng)，絕大部分只能以粗原料出口，附加值低。,國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的趨勢(shì),1、中國(guó)制藥行業(yè)保持持續(xù)快速的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)?，F(xiàn)階段總體上我國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展正處在由仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的重要?dú)v史時(shí)期。2、隨著我國(guó)逐步全面進(jìn)人小康社會(huì)，醫(yī)療保障體系的完善，我國(guó)人均用藥水平將在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)保持快速增長(zhǎng)，這是我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展、新藥研發(fā)的強(qiáng)勁動(dòng)力。,3、加強(qiáng)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)結(jié)合的能力，提高

12、創(chuàng)新能力、制劑水平。中醫(yī)藥是祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)的寶庫(kù)，為中華民族的健康和發(fā)展做出過(guò)巨大貢獻(xiàn)，至今在我國(guó)仍占有重要地位。4、隨著世界生物技術(shù)的迅速發(fā)展，我國(guó)生物制品藥物已獲得極大發(fā)展，尤其是重組藥物、基因藥物等生物技術(shù)藥物以及天然生化的多組分藥物、新型疫苗等的發(fā)展勢(shì)頭良好。（“非典”疫苗）5、努力提高中國(guó)新藥研制的能力和水平，加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，對(duì)于增強(qiáng)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力至關(guān)重要。,結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，現(xiàn)階段我國(guó)新藥研制的原則應(yīng)是：,,仿

13、中有創(chuàng),創(chuàng)中有仿,仿創(chuàng)結(jié)合,,新藥研制的原則,今后我國(guó)應(yīng)重點(diǎn)研究和開(kāi)發(fā)以下幾類藥物：,1 、中藥天然藥物我國(guó)獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)中醫(yī)理論研究，療效為向?qū)?，避免中藥西化，?yīng)是我國(guó)創(chuàng)新藥物的源泉。2 、生物技術(shù)藥物我國(guó)密切跟蹤現(xiàn)代生物技術(shù)前沿，與發(fā)達(dá)國(guó)家差距還不是很大，有可能有所突破，如各種疫苗和酶診斷試劑、蛋白與多肽類藥物等。,,3 、集中全國(guó)力量，在抗腫瘤、心腦血管疾病藥物上力爭(zhēng)有重大突破。 重大疾病防治藥物研制據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部

14、公布數(shù)據(jù)，我國(guó)2007 年惡性腫瘤和心腦血管疾病死亡人數(shù)相當(dāng)，二者占總疾病死亡人數(shù)的44 . 5 ％左右。,4 ．大力加強(qiáng)藥物給藥系統(tǒng)和藥物輔料研究。 我國(guó)藥物制劑基礎(chǔ)研究未受到應(yīng)有的重視，藥物給藥系統(tǒng)和輔料的研究，對(duì)發(fā)揮藥物療效、減少毒副作用，開(kāi)發(fā)新劑型的作用極大。我國(guó)約有一半的化學(xué)原料藥只有一種劑型，且多以傳統(tǒng)制劑和簡(jiǎn)單重復(fù)劑型為主，說(shuō)明了我國(guó)在藥物制劑基礎(chǔ)研究方面的極度匾乏狀況。,第四節(jié) 新藥的發(fā)現(xiàn),,藥物的發(fā)

15、現(xiàn)是藥物研究最初始的步驟，是尋找和認(rèn)識(shí)各種物質(zhì)藥用價(jià)值的過(guò)程。藥物發(fā)現(xiàn)的基本方式有兩種： 意外發(fā)現(xiàn)（被動(dòng)方式）和藥物篩選（主動(dòng)方式）。,新藥的發(fā)現(xiàn),1、藥物的意外發(fā)現(xiàn),藥物的意外發(fā)現(xiàn)是指人們?cè)谏a(chǎn)和生活過(guò)程中，使用或接觸了大量的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其作用并將其用作藥物。這一藥物發(fā)現(xiàn)方式包括如下幾個(gè)方面。,,①?gòu)奶烊划a(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)藥物，其中絕大多數(shù)是植物，少數(shù)為動(dòng)物或礦物。②醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)藥物新適應(yīng)證。（老藥新用 ）,表1-1 臨床偶然

16、發(fā)現(xiàn)的新活性藥物,③非常規(guī)過(guò)程發(fā)現(xiàn)藥物。指無(wú)論是在醫(yī)療實(shí)踐還是在研究過(guò)程中，由于采用非常規(guī)的操作過(guò)程（有些甚至是失誤）而發(fā)現(xiàn)了新的藥物，如人們所熟悉的青霉素就是在實(shí)驗(yàn)室中偶然發(fā)現(xiàn)的。,,藥物篩選的方法概括起來(lái)大致有如下幾種。 ①隨機(jī)篩選。 ②經(jīng)驗(yàn)式篩選。根據(jù)結(jié)構(gòu) - 活性關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系），不斷對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，由此發(fā)現(xiàn)同類型而作用更好的新藥物，許多“me-too"藥（仿制藥）都是通過(guò)這種方式發(fā)現(xiàn)的。,,③合理藥物設(shè)計(jì)

17、。合理藥物設(shè)計(jì)是指根據(jù)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等確定的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，基于藥物與受體作用的所謂“鎖-鑰”模型，利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的一種方法。 ④高通量篩選(high-throughput screening，HTS)。,,,第五節(jié) 藥物開(kāi)發(fā)程序,,,新藥開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)耗資巨大且效率低下的系統(tǒng)工程。資料顯示，2002年歐美各國(guó)每種新藥研發(fā)的平均費(fèi)用達(dá)到了8億美元，研發(fā)周期為9～12年，并且這個(gè)數(shù)字還在呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。,,,,目前

18、醫(yī)藥行業(yè)每年用于新藥研發(fā)的資金占到了銷售額的20%，超過(guò)了機(jī)械、電器等任何成熟行業(yè)。其主要原因?yàn)椋?①藥物的研發(fā)過(guò)程極其復(fù)雜，在供選擇的上萬(wàn)個(gè)化合物中，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)10年左右的試驗(yàn)，最終成功的只有一個(gè)；,②藥物作用的對(duì)象是人體，為了將風(fēng)險(xiǎn)降低到最低的限度，一種藥物總共要經(jīng)過(guò)大小上百個(gè)體外和動(dòng)物試驗(yàn)，才能用于人體治療；,③各國(guó)對(duì)藥品的安全問(wèn)題日益重視，審批越來(lái)越嚴(yán)格，參與臨床試驗(yàn)的人數(shù)也在不斷增加，因而研發(fā)成本和開(kāi)發(fā)周期不斷增加。,,,圖1-

19、1顯示了一個(gè)現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)流程。開(kāi)發(fā)的第一步是找到與疾病相關(guān)的靶標(biāo)。,,圖1-1 新藥開(kāi)發(fā)流程的示意圖,,,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化往往需要經(jīng)過(guò)多個(gè)“修飾-合成-生物檢驗(yàn)”的循環(huán)過(guò)程。為了篩選成功，一些大的企業(yè)往往備有200～300萬(wàn)個(gè)結(jié)構(gòu)多樣的化合物在其化合物庫(kù)中,,,,,,,,,,,,,,,,,,確定靶標(biāo),先導(dǎo)化合物 的發(fā)現(xiàn),先導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化,開(kāi)發(fā)的第一步是找到與疾病相關(guān)的靶標(biāo)。靶標(biāo)的鑒定與確證的各步都與基因組學(xué)、功能蛋白質(zhì)組學(xué)和結(jié)構(gòu)蛋