新藥藥理毒理研究問題分析定稿成都程魯榕

1、,,程魯榕 (僅代表個人觀點) 2010.11.24,新藥申報的藥理毒理 技術要求與問題分析,,一、新藥研發(fā)的環(huán)境 二、藥理毒理研究的基本要求 三、藥理毒理研究與問題分析 四、小結,主要內(nèi)容,一、新藥研發(fā)的環(huán)境,新藥研發(fā)的環(huán)境

2、近年批準的新化學分子實體藥物( new molecular entity drugs-NMEs),FDA,,石永進 中國處方藥 , 2010, (02),121項NME臨床研究 - 有效性（缺乏或太弱） - 安全性（毒性反應大） - 經(jīng)濟等（市場、投資回報）有效性 46％安全性 40％經(jīng)濟 7％其他 7％,失敗原因分析,療效不

3、佳、毒性反應、臨床ADR 占NCE中止的 50％～86％ Ⅰ期臨床： 30% Ⅱ期臨床： 33% Ⅲ期臨床： 30% IV期、上市后： ？,失敗原因分析,我國新藥研發(fā)環(huán)境 技術瓶頸制約 經(jīng)驗儲備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高,我國加強藥品注冊審批力度 2008年:受理注冊3413件 與2

4、006、2007年比：下降75%、18% 仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 張華吉 《2008年國產(chǎn)藥品批準情況分析》,中國新藥雜志 2009, 18 (7),張華吉 《2008年國產(chǎn)藥品批準情況分析》 中國新藥雜志 2009, 18 (7),,,二、藥理毒理研究的基本要求,,涉及內(nèi)容 問題環(huán)節(jié) 關注要點,藥理

5、研究 - 主要藥效學 體外藥效學 體內(nèi)藥效學 作用機制 - 藥代動力學,涉及內(nèi)容,毒理研究 一般藥理 急性毒性 長期毒性（毒代動力學） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過敏性、刺激性、溶血性試驗 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等,涉及內(nèi)容,據(jù)統(tǒng)計僅<5% 化合物通過初篩進入IND 其中 < 2%上市 失敗原因

6、 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） - 生物利用度 - 關聯(lián)靶器官 - 代謝產(chǎn)物,問題環(huán)節(jié),創(chuàng)新化學藥品 146個(2006.1- 2008.12) 國產(chǎn)：85個[54個會后發(fā)補（63.5%）]藥學：31個(

7、57%)藥效：24個(44%) 藥代：27個(50%) 非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)楊志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13),新藥立項需關注的問題 - 前期準備工作,關注要點,立項關注 了解法律法規(guī)

8、 熟悉技術要求 藥物背景調研 新藥立項論證,立項關注 - 了解法律法規(guī) 《中華人民共和國藥品管理法》 2001年12月1日 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》 2002年9月15日起施行 《藥品注冊管理辦法》 2007年10月1日,《藥品注冊管理辦法》,第十三條　申請人應當提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性，并對全部資料的真實性負責。第十四條　藥品注冊所報送的

9、資料應當完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實、可靠；引用未公開發(fā)表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件。,《藥品注冊管理辦法》,第二十三條　藥物研究機構應當具有與試驗研究項目相適應的人員、場地、設備、儀器和管理制度，并保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性；所用實驗動物、試劑和原材料應當符合國家有關規(guī)定和要求。,申報資料審查,化學藥品5、6類(1253) - 184 （15%） - 496 （40%）問題- 完整性、數(shù)據(jù)真實性

10、藥學、基本情況、管理信息 生物等效性、藥理毒理 避免遺漏重要研究 - 退出審評程序 - 補充資料,延長申報時限,SFDA - 國食藥監(jiān)安[2006]587號 推進實施《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》 自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研 究必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行。范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效

11、成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ；中藥注射劑 。,關注動態(tài)管理規(guī)范要求,,某研究所： 顆粒劑改咀嚼片 受理日為2005.7.6 - 簡單改劑型 2005.6.23：國食藥監(jiān)注[2005]238號文： 自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡單改變劑型的申請以及增加新適應癥的注冊申請，應當由具有相應生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出”。,關注動態(tài)管理規(guī)范要求,立項關注 -熟悉技術

12、要求 最新指導原則和技術要點藥物致癌試驗必要性的技術指導原則     [2010]化學藥物長期毒性試驗技術指導原則  [2005 ]化學藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則  [2005]化學藥物急性毒性試驗技術指導原則  [2005 ]抗HIV藥物藥效學研究技術指導原則  [2006]化學藥物刺激

13、性、過敏性和溶血性研究技術指導原則     [2005]化學藥物一般藥理學研究技術指導原則     [2005]化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則  [2005]化學藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則—藥理毒理研究資料綜述  [2006]藥物非臨床依賴性研究技術指導原則  

14、60;  [2007]藥物遺傳毒性研究技術指導原則  [2007]藥物生殖毒性研究技術指導原則  [2007] 化學藥品注射劑基本技術要求（試行）  [2008]多組分生化藥注射劑基本技術要求（試行）     [2008]……,立項關注 -熟悉技術要求 最新指導原則和技術要求中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導

15、原則  [2005] 中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則  [2005] 中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術指導原則  [2005]中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則     [2005]中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應）研究技術指導原則  [2005] 中藥、天然藥物注射劑基本技

16、術要求  [2007]中藥外用制劑相關問題的處理原則  [2008]含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則  [2008] 中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求     [2008] ……,立項關注 -熟悉技術要求 最新指導原則和技術要求國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準

17、 (2008-06-18) 附件： 1．中藥工藝相關問題的處理原則2．含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求4．中藥外用制劑相關問題的處理原則5．中藥質量控制研究相關問題的處理原則,立項關注 -熟悉技術要求 最新指導原則和技術要求國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學藥品技術標準等5個藥品審評技術標準 (2008-06-11) 附件： 1．化學藥品技術標準2

18、．多組分生化藥技術標準3．中藥質量標準不明確的判定標準及處理原則4．含瀕危藥材中藥品種處理原則5．化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準,注意法規(guī)：不可能涵蓋所有管理問題指南：不可能涵蓋所有技術問題 原則：根據(jù)具體藥物特點、要求 動態(tài)跟蹤、科學設計 滿足當前安全有效技術評價要求,立項關注 -藥物背景調研 - 所研究藥物基本情況 如結構/組分，物理化學特性 同

19、類藥物結構/組分的可能作用機制 同類藥物的相關試驗數(shù)據(jù)與文獻 - 上市情況（安全、有效） - 重要ADR：最新報道、修改說明書,立項關注 -藥物背景調研SFDA撤銷甲磺酸培高利特 自2008年1月1日，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應停止生產(chǎn)、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑。該藥品批準證明文件將被撤銷。 1988年-2008年 美撤出市場: 增加心臟瓣膜損害的風險,立項關注 -藥物背景調研SF

20、DA撤銷鹽酸芬氟拉明 2009年1月決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準證明文件。 1973年-2009年鹽酸芬氟拉明可引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應 綜合評價：國內(nèi)外監(jiān)測和研究資料表明 - 用于減肥風險大于利益,立項關注 -藥物背景調研SFDA關注羅格列酮及其復方制

21、劑 2010年9月25日發(fā)布：關注羅格列酮及其復方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。 - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）、文達敏（羅格列酮和二甲雙胍復方制劑）和Avaglim（羅格列酮和格列美脲復方制劑）的上市許可。其評估了目前已有的限制性措施后，無法找到其他方法降低其心血管風險，故得出其效益不再大于其風險。 同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴格限制文迪雅的使用。 自羅格列酮2000年上市以來，

22、認為其與液體潴留和增加心衰風險有關，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風險這一結論。,立項關注 - 藥物背景調研 SFDA修訂拉莫三嗪片說明書2008年11月19日，發(fā)布《關于修訂拉莫三嗪片說明書的通知》- 為控制拉莫三嗪片的使用風險，保證患者用藥安全，國家局決定對該產(chǎn)品說明書進行修訂，在說明書〔注意事項〕項下增加相關內(nèi)容：自殺風險：….,立項關注 - 藥物背景調研修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書 SFDA 2009年1

23、月24日發(fā)布《關于修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書的通知》 ，修改如下： 在左旋多巴（包括含有左旋多巴的復方制劑）、溴隱亭、α-二氫麥角隱亭、吡貝地爾和普拉克索制劑的說明書〔不良反應〕項下增加“國外已有患者使用多巴胺受體激動劑類藥品治療帕金森病后出現(xiàn)病理性賭博、性欲增高和性欲亢進的病例報告，尤其在高劑量時，在降低治療劑量或停藥后一般可逆轉?！?,立項關注 - 立項論證 新藥研究是一項系統(tǒng)工程 - 試驗方案設計的關聯(lián) 與其

24、他學科密切相關 - 臨床目標 - 疾病特點 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥順應性 …,新藥研發(fā)失敗原因分析 2007年10月，將吸入性胰島素類產(chǎn)品 Exubera撤市 - 順應性:肺功能測試 - 肺癌風險 - 市場 引發(fā)的后續(xù)研發(fā)思考新的吸入性胰島素產(chǎn)品Afrezza (不需測試，不增加肺癌風險) 能否獲得FDA批準? 是否優(yōu)于Exube

25、ra?,關注 - 新藥立項論證 臨床病例選擇的難易程度 疾病周期與藥物特點關系 制定評價指標的難易程度 新藥臨床研究的風險環(huán)節(jié),立題依據(jù)：A藥胃腸道不良反應(發(fā)生率?) B藥減少胃腸道不良反應問題：B藥說明書：無胃腸道保護作用 B藥新適應證申報:胃腸道保護作用？ 評估復方研究最好在單方確定其藥效后再申報二次申報: 補充資料的說服力?,例,確定臨床目

26、標（在篩選基礎上）適應證 — 正確的疾病名稱 — 治療、預防、輔助治療發(fā)病特點：短期、自限性、反復發(fā)作…常規(guī)治療：手術、藥物、聯(lián)合觀察指標：終點指標/替代指標使用人群：正常、病人、兒童、孕婦,立項關注 - 新藥立項論證 了解當前疾病治療方案- 疾病常規(guī)療法：手術治療、局部治療、全身治療 目前常規(guī)治療方案：如抗HIV、TB

27、 聯(lián)合用藥？- 抗微生物藥物: 耐藥菌問題 疾病特點:短/長期、反復發(fā)作、季節(jié)性特點等 疾病分類- 腦中風的分類、分期、分型 中醫(yī)證候的界定等 與評價相關的臨床關鍵指標 終點指標、中期指標 終點指標：組織學、病毒學、生物化學等 死亡、生命周期,,創(chuàng)新藥 慢性丙型病毒性肝炎目前推薦: 干擾素+利巴韋林 治療6～12個月資料:

28、無本品與丙肝標準治療聯(lián)合用藥試驗無聯(lián)合用藥的耐受性試驗無藥代相互作用的試驗,例,XXX 栓（A藥殺精子+ B消毒防腐劑）預治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒）藥效體內(nèi)試驗 - 抗艾滋病毒？ 目前治則： - 預防原則：避孕套 - 治療：口服抗病毒藥等A藥對陰道上皮細胞有損傷B藥對陰道正常菌群有非特異性殺滅作用，WHO證明該損傷可增加HIV的感染及發(fā)病，有害無益 結論：與目前提倡的預、治原則相悖

29、社會問題：對艾滋病預防的擔憂？,例,確定臨床目標（在篩選基礎上） 確定用藥人群不同人群：成人、兒童、孕婦、老人了解病理/生理特點 確定動物選擇范圍和指標年齡段：老年用藥（老齡動物）孕婦用藥（懷孕動物）兒童用藥（幼年動物？）性別：女性/男性用藥（單一性別動物）,功能主治：活血行滯，理氣止痛。 用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng) 動物：雄性動物急毒：制劑給藥，未達最大給藥量長毒：多項指標異常，且呈量效

30、關系結論：補做提取物急毒試驗 補做雌性犬長毒？,例,適應證：治療骨質疏松癥無單一動物能重復所有人類骨質疏松癥的特點 通常要求≥2種動物模型 - 去卵巢大鼠模型 - 非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 有證據(jù)表明狗可能不是好的模型 指標：骨吸收及形成的生化指標 骨結構的組織形態(tài)分析 骨密度測量和骨強度的生物力學測試 對2種長骨（股骨和脛骨

31、）及腰椎體進行組織形態(tài)學、密度和生物力學分析,例,,三、藥理毒理研究與問題分析,藥理毒理研究主要內(nèi)容 的問題分析,關注藥理毒理研究重要環(huán)節(jié) 能否進入臨床研究的關鍵環(huán)節(jié)臨床前研究預測臨床的可能性 - 提高體外與體內(nèi)試驗的相關性 - 提高動物與人體試驗的相關性 通過動物試驗，盡可能降低臨床試驗風險 降低藥物開發(fā)在臨床期間的淘汰率,IV期,6～12 年,,,動物安全性研究,創(chuàng)新藥

32、研發(fā)不同階段研究重點,,作用機制研究,動物有效性/藥代研究,動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 藥代： 39 %,失敗原因,,藥理毒理研究內(nèi)容 16、藥理毒理研究資料綜述。   17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。   18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。   19、急性毒性試驗資料及文獻資料。   

33、;20、長期毒性試驗資料及文獻資料。   21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的 試驗資料及文獻資料。 23、致突變試驗資料及文獻資料。   24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。   25、致癌試驗資

34、料及文獻資料。   26、依賴性試驗資料及文獻資料。 27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。,化藥,藥理毒理研究內(nèi)容 19、藥理毒理研究資料綜述。  20、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 21、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。  22、急性毒性試驗資料及文獻資料。  23、長期毒性/依賴性試驗資料及文獻資料。  24

35、、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和 文獻資料。  25、遺傳毒性試驗資料及文獻資料。  26、生殖毒性試驗資料及文獻資料。  27、致癌試驗資料及文獻資料。  28、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。,中藥,

36、藥理,毒理,藥動,如何降低 新藥研發(fā)問題？,將才、人才、知識、經(jīng)驗…,,有效≠ 立題成立安全≠ 立題成立可控≠ 立題成立,建立系統(tǒng)研究的概念,,,,,系統(tǒng)工程,科學評價,規(guī)避失敗,常見藥理毒理研究問題有效性不支持- 針對擬定的臨床適應證安全性不保證-針對擬定的臨床適應證、用藥人群、周期總體評價無優(yōu)勢-針對已上市的同類品種,,,問題規(guī)避的重要環(huán)節(jié),藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

37、- 確定臨床適應證,- 確定臨床適應證 新藥研發(fā)最先起步的立項基礎 為藥學/臨床研究提供生物學支持 為開展其他研究提供基本參考依據(jù) 決定進入臨床研究的重要條件之一,主要藥效學研究,作用機制的研究,,適應證目標定位不明確 撒大網(wǎng) 碰大運,規(guī) 避,,研發(fā)目標定位不確定 - 影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排 -

38、 增加研究和投資的風險,,后果,適應證： 原發(fā)性白細胞減少癥 營養(yǎng)不良性貧血 原發(fā)性和單純性血小板減少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細胞及血小板減少的患者。,例,適應證： 治療動脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養(yǎng)，增強體質，防止過度疲勞，對全身多種疾病有

39、輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。,例,功能主治 女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調引起的機能衰退綜合癥、骨質疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結論 適應證:不支持 - 臨床定位過于寬泛且不明確 - 因定位過寬，藥效缺乏針對性,例,,確定臨床目標 不宜寬多 準確定位 先宜后難 分期申報,建議,,藥效

40、設計脫離常規(guī)臨床方案 治療 預防 聯(lián)合 輔助,規(guī) 避,了解最新進展適應證 - 腫瘤治則(全身/局部) - 抗艾滋病 - 抗結核病,聯(lián)合 治療,輔助治療目標明確抗腫瘤輔助治療 - 放療：哪類放射？ - 化療：哪類化藥？,癥狀 ？指標 ？,,適應證：擬針對放、化療 引起的心臟損傷問題

41、：化療方案不明確藥效學：,,未提供 化療模型,例,,復方XXXX凝膠 A藥+B藥 動力學: A、B藥動力學不一致 A藥: 治療尖銳濕疣 B藥: 局部麻醉藥降低A局部刺激和疼痛 臨床順應性、必要性 ？ 臨床治則，根據(jù)藥代，應用B藥止痛再涂A藥 - 固定組方優(yōu)于兩藥序貫療法？資料不完整：局部應用A藥后疼痛發(fā)生的開始時間、 持續(xù)時間；B 藥局部止痛起效時間、持續(xù)

42、時間？ 兩單方相互影響、配比選擇？ 完整和破損皮膚的藥代？ 立題的合理性？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 - 確定臨床給藥途徑/劑型,,給藥途徑/劑型與臨床疾病關系 適用性 順應性,規(guī) 避,XXX 噴霧劑 適應證：陰

43、道炎臨床疾病部位給藥的特點？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應性？,2007.6,例,XXX 貼劑 適應證：治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特點？藥物療效的強度和起效時間？臨床疾病與劑型的適應性？,例,XXX 注射液 適應證：治療風濕性關節(jié)炎 臨床順應性差 臨床有更安全的同類藥,例,劑型選擇與臨床適應證 臨床疾病特點、順應性 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑

44、 慢性?。鹤⑸鋭?腔道：噴霧劑 成人：栓劑 兒童：膠囊劑,,盲目申報新藥 盲目鋪開試驗項目 試驗之間的關聯(lián)性 - 研究的先后關聯(lián)

45、 - 數(shù)據(jù)的借鑒關聯(lián) - 評價的依存關聯(lián),規(guī) 避,,創(chuàng)新藥 （1.1） 新型分子結構： 以超分子化合物及其化學理論為基礎 與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結構不同 其結構特征未確認 - 有效控制質量指標 ？ - 安全、有效研究與評價

46、？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 - 確定動物試驗方案,,創(chuàng)新藥 - 試驗方案設計 問題： 適應證定位：幾種？ 藥效確認：模型？ 適用人群：兒童/成人？,,試驗模型與臨床不相關 針對臨床適應證模型,規(guī) 避,,適應證：治療過敏性鼻炎提供的試驗：- 鎮(zhèn)痛- 抗菌- 抗病毒試驗 - 抗過敏試驗 ？ 抗炎試驗 ？,例,適應證：治療絕經(jīng)后骨質疏松癥

47、藥效學試驗：預防給藥 維A酸/糖皮質激素模型 補充：去卵巢大鼠模型 高轉換型骨質疏松模型結論：去卵模型動物治療性試驗周期較長 - 完成藥效試驗后再重新申報,例,,XXX適應證：治療肝癌藥效： 動物抗腫瘤作用無法評價 - 缺乏關鍵性的模型 裸鼠移植瘤試驗 結論：提供的資料不具備進行臨床研究的條件,例,動物模

48、型原則：盡量選擇公認的、與人類相關的病理模型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素 - 動物與人之間的受體差異 - 動物與人之間的PK差異 - 動物與人類疾病病生理特點的異同,,劑量設計不考慮其他試驗 最低起效劑量 最佳有效劑量,規(guī) 避,XXX 注射液適應證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評價角度 - 最佳有效劑量不等于最適宜劑量 - 最低起效劑量？,例,,適

49、應證：類風濕性關節(jié)炎 藥效劑量： 5、10、20 mg/kg （P<0.01）毒性高劑量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.01） 肝組織病理異常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.05） - 10 mg/kg：安全

50、劑量,,例,,作用機制與藥效不相關 探索研究 確認研究,規(guī) 避,,創(chuàng)新藥 臨床適應證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機制：與糖尿病和血脂間的關聯(lián)？國外進展：同類該作用機制藥物研究？糖尿?。后w外與體內(nèi)模型（無）相關性？體外藥效：均為預防給藥定位：降血脂為主還是降糖為主？,例,XXX注射液 1類 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動物藥效：藥

51、效作用較弱 給藥組死亡率 > 模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據(jù)是否成立？ 適應癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 - 確定動物試驗結果與目標關聯(lián)性,,試驗結果不支持臨床適應證 試驗項目 試驗結論,規(guī) 避,適應證：治療肝癌 藥效學：移植性S180肉瘤模型：40%

52、 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延長率：28% 定位：肝癌治療？ 輔助治療？ 指標改善？,例,適應證：治療皮膚損傷 解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結論：不足以證明其目標設定 1) 抑菌作用 2) 對毛細血管的通透性; 3) 抗?jié)B出作用; 4) 創(chuàng)面組織含水量測定…,例,適應

53、證：治療骨質疏松 動物試驗：預防給藥 治療的有效性？ - 預防：使用卵巢切除動物模型的預防試驗研究中，應該在卵巢切除后立即開始治療。 - 治療：開始治療前應證明卵巢切除后已存在明顯的骨質疏松 結論： 由于試驗周期較長- 重新申報,例,適應證：治療乙型肝炎病毒體內(nèi)外試驗：直接抗病毒作用弱 無作用機制研究 文獻報道不支持根據(jù)

54、其他同類成分提示 降低肝臟轉氨酶,例,適應證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- 補充動物藥效試驗對動物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運動的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響對整體動物結腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關系的相關試驗。,例,,試驗結果不支持臨床安全性 試驗項目 試驗結論,規(guī) 避,,XXX 注射液 心血管系統(tǒng)一般藥

55、理：抑制協(xié)調功能、先興奮后抑制急毒：注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min內(nèi)長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥） 治療心血管疾?。可扯荆盒坌泽w重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加,例,XXX 注射液 抗腫瘤藥藥效與中毒劑量接近：2倍毒性：死亡快 - CNS毒性 - 嚴重肺水腫和出血 - 嚴重的

56、局部刺激性,例,,申報資料不完整 管理規(guī)定 與其他學科的關聯(lián)研究,規(guī) 避,含與已知潛在藥物依賴性類似的結構/成分：如嗎啡、罌粟 遺漏了立項或依賴性試驗 -重新立項：退審 -依賴性試驗資料 預計試驗周期超過補充時限- 退審,某他汀片改為分散片藥學物理特性：水溶性 審評結論: 不批準藥典-制劑通則 分散片藥物: 應是難溶性的

57、 易溶藥物不宜開發(fā)為分散片,例,原料藥存在異構體，請說明選擇R構型開發(fā)的依據(jù)，比較說明R構型和S構型在藥理毒理上的差異，以說明本品構型選擇的合理性。原料藥質量標準：增加了2個有遺傳毒性雜質的監(jiān)控。對遺傳毒性雜質B的控制，其制定的限度為10ppm，大于歐盟對遺傳毒性雜質限度的規(guī)定，需進一步補充提供毒理學研究。,例,原規(guī)格：20mg/瓶說明書用法用量：20-40mg/次增加規(guī)格：規(guī)格15mg/瓶 - 小于臨床單次最小

58、劑量 - 變更規(guī)格的依據(jù)？,例,,四、 小 結,新藥的評價,,綜合評價,安全,可控,有效,以人為本,綜合考慮 權衡利弊,,利,弊,有效性的支持力度 安全性的可接受性 臨床應用的適用性 臨床成藥的可能性,邁好研究起步環(huán)節(jié),,立題依據(jù),必要性,順應性,合理性,審評重點,選題立足于 人無我有- 唯一性 人有我新- 新穎性 人新我優(yōu)- 優(yōu)越性,