新藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)

1、第二軍醫(yī)大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心陸國(guó)才,新藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)Preclinical Toxicological Evaluation of New Drug,Contents,目的意義急性毒性試驗(yàn)(acute)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(chronic)特殊毒性試驗(yàn)(遺傳、生殖、致癌)其它毒性試驗(yàn)(過敏、刺激 etc.)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）SFDA新藥審評(píng)會(huì) 案例學(xué)習(xí),Acute Toxicity Test,概念、目的意

2、義傳統(tǒng)方法基本內(nèi)容和要求有關(guān)問題其它實(shí)驗(yàn)方法,Concept,動(dòng)物單次或24h內(nèi)多次給予受試物后，一定時(shí)間內(nèi)(≥14天)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)毒理研究早期階段進(jìn)行,目的意義(DO STAR?),毒性劑量 Toxic Dose安全劑量范圍 Safety margin 毒性反應(yīng) Toxic reaction: 性質(zhì)、程度、量 毒關(guān)系、產(chǎn)生、達(dá)峰、持續(xù)時(shí)間及反復(fù)產(chǎn)生 毒性反應(yīng)時(shí)間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性 尋找

3、毒性反應(yīng)靶器官 Target Organ 毒性反應(yīng)是否可逆 Reversibility解毒或解救措施 Antidote?確保臨床用藥安全(重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)),目的意義,闡明藥物毒性作用及強(qiáng)度、計(jì)算相對(duì)毒性參數(shù) 了解毒性靶器官為長(zhǎng)毒、特殊毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)為Ⅰ期臨床試驗(yàn)起始劑量選擇為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考其它 (DO STAR?),OECD口服急性毒性分級(jí),相對(duì)毒性參數(shù),治療指數(shù)TI =LD50/ED5

4、0安全系數(shù)SF=LD5/ED95可靠或確實(shí)安全系數(shù)CSF =LD1/ED99安全范圍SM=(LD1/ED99-1) X 100%SED50/ED50, 越大越安全LD5基本無害量　 ED95基本有效量LD1肯定無害量　 ED99肯定有效量,為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考,中毒癥狀,起始、持續(xù)、恢復(fù)時(shí)間中毒靶器官對(duì)抗試驗(yàn)為臨床急救提供依據(jù),為長(zhǎng)毒等試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù),長(zhǎng)期毒性劑量設(shè)計(jì)LD50法 (1/10, 1/50

5、, 1/100)MTD法 ( 1, 1/3, 1/10)生殖毒性試驗(yàn)高劑量為母鼠MTD主要藥效學(xué)劑量限度、一般藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)劑量設(shè)計(jì)也要參考急性毒性的LD50,為特殊毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù),致突變?cè)囼?yàn)嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn)高劑量為1/2 LD50果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)的高、低劑量分別為1/2 LD50和1/4 LD50精原細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)高劑量=1/2 LD50 短期致癌試驗(yàn)高劑量=MTD,I 期臨床選擇起始劑量

6、提供參考,細(xì)胞毒類抗癌藥，I期臨床起始劑量= 1/10 LD50,其 它,系列化合物的合格率分析(除理化性質(zhì)為主外)也參考LD50復(fù)方藥物的相互作用, 也可通過拆方及合用的LD50來判別相互作用性質(zhì)比較不同途徑的LD50，獲得一些生物利用度信息，為劑型開發(fā)提供參考,基本原則,執(zhí)行GLP整體性具體問題具體分析 階段性隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)方法公認(rèn),動(dòng) 物,獲得盡量多信息前提下，使用盡量少動(dòng)物 嚙齒類---小鼠或大鼠

7、非嚙齒類---犬或猴二種動(dòng)物(嚙齒類及非嚙齒類)小鼠18-22g; 大鼠120-150g; 犬用成年犬 初始體重不應(yīng)超過或低于平均體重的20%♀♂各半 (勤儉辦事，服從命令),受 試 物,工藝穩(wěn)定、符合臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)明名稱、來源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，附質(zhì)檢報(bào)告輔料、溶劑、試劑等應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，符合試驗(yàn)要求,受 試 物,原料藥 臨床擬用劑型復(fù)方制劑：復(fù)方 + 拆方 (增毒？新毒

8、？)易降解：含降解產(chǎn)物量最高的受試物進(jìn)行急毒試驗(yàn)，并與臨床樣品的急毒試驗(yàn)結(jié)果比較,給藥途徑,臨床擬用途徑 + 原型藥物較完全進(jìn)入循環(huán)途徑（如靜脈注射）嚙齒類ig給藥前應(yīng)禁食12h，不禁水,劑量和分組,給藥劑量：未見毒性量?嚴(yán)重毒性量設(shè)空白和/或溶媒（輔料）對(duì)照小動(dòng)物4-6個(gè)劑量組, 組距0.65-0.85,求LD50大動(dòng)物可用50%等量遞升法(近似致死劑量法), 求出ALD和MTD，不必達(dá)到致死量,給藥容積,不等濃度等容量給藥

9、常規(guī)及最大給藥容量為:,觀察指標(biāo)及時(shí)間,藥后4h內(nèi)詳觀, 后每天上下午各一,觀察≥14d記錄毒性反應(yīng)、死亡情況, 中毒癥狀、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、恢復(fù)期及動(dòng)物最短、最長(zhǎng)死亡時(shí)間其它指標(biāo)：一般指標(biāo)、體重變化等,急性毒性研究的一般觀察和指征,病理學(xué)檢查,大體解剖(瀕死動(dòng)物+死亡動(dòng)物+存活動(dòng)物)組織病理學(xué)檢查: 體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí),結(jié)果處理,實(shí)驗(yàn)資料用Bliss法計(jì)算LD50。必要時(shí)求不同性別LD50 表. XXX

10、急性毒性結(jié)果及LD50計(jì)算劑 量 對(duì)數(shù)劑量 動(dòng)物數(shù) 死亡動(dòng)物數(shù) 死亡率 機(jī)率單位 LD50及可信限(mg/kg) (X) (只) (只) % (Y) (mg/kg),,,,結(jié)果處理,劑量－反應(yīng)、時(shí)間－反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)可能涉及組織、器官或系統(tǒng)肉眼病變和組織病檢，初步判斷毒性靶器官病檢報(bào)告應(yīng)附：病檢者簽名+單位蓋章+病理照片,確定NOAEL

11、、 MTD、ALD etc，初步判斷受試物的安全范圍,綜合評(píng)價(jià),判斷反應(yīng)與藥物作用相關(guān)性：時(shí)間、發(fā)生率、劑量-反應(yīng)關(guān)系動(dòng)物種屬及背景數(shù)據(jù)病理學(xué)檢查結(jié)果同類藥物特點(diǎn)安全范圍、毒性嚴(yán)重程度及可恢復(fù)性毒性作用靶器官毒性可能涉及部位大體解剖和組織病理學(xué)檢查結(jié)果,注意問題,光化學(xué)治療藥和輻射增敏劑急毒試驗(yàn) 照光 + 不照光分別測(cè)定LD50復(fù)方(a+b)中各組分毒性相互作用評(píng)價(jià),注意問題,充分重視預(yù)試毒理學(xué)界對(duì)LD50看法試

12、驗(yàn)結(jié)果（信息）的一部分LD50測(cè)定不足：動(dòng)物消耗量大獲得信息有限測(cè)得數(shù)值不準(zhǔn),EPA Policies,Discourages the use of the Classical LD50 test Uses Structurally Related Activities (SRA) to obviate the need for testing on animals Recommends the Limit test,EP

13、A Policies,Beyond the Limit, recommends approximate lethal dose the up-and-down methods,近似致死劑量法(非嚙齒類動(dòng)物),6只健康Beagle犬或猴。犬6-12 m，猴2-3 y 估計(jì)可能引起毒性和死亡的劑量范圍。按50%遞增法，設(shè)計(jì)出劑量序列表,,First,最低致死劑量,最高非致死劑量,最低致死劑量,最高非致死劑量,,,,OR,近似

14、致死劑量范圍,近似致死劑量范圍,,,Second,,,,,,,,,,,MTD法,最大允許濃度和最大允許容積仍未測(cè)出LD50, 可只求MTD值一次或24h多次(總量≤5g/kg)給20只動(dòng)物觀察14d, 未見死亡, 則MTD ＞ XX g/kg; 個(gè)別死亡, 則寫成LD50 > XX g/kgiv要求 pH 5-8，速度：大、小鼠 10-20sig時(shí)空腹, 即禁食12-16h左右,常用容量和最大容量(ml),? 最大

15、無毒性反應(yīng)劑量（no observed adverse effect level, NOAEL) ： 指受試物在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用靈敏的現(xiàn)代檢測(cè)方法和觀察指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)損害作用的最高劑量? 最小毒性反應(yīng)劑量： 動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最小劑量? 最大耐受量（maximal tolerance dose，MTD）： 不引起受試動(dòng)物死亡的最高劑量? 最小致死劑量（minimal

16、 lethal dose，MLD）： 引起個(gè)別受試動(dòng)物出現(xiàn)死亡的劑量? 半數(shù)致死量（median lethal dose, LD50）： 在一定試驗(yàn)條件下引起50%受試動(dòng)物死亡的劑量。,長(zhǎng) 期 毒 性 試 驗(yàn) Long-term Toxicity Study,目的意義基本內(nèi)容和要求有關(guān)問題Mechanic? Innovative ?,目的意義(DO STAR?),毒性劑量 Toxic Dose安

17、全劑量范圍 Safety margin 毒性反應(yīng) Toxic reaction: 性質(zhì)、程度、量 毒關(guān)系、產(chǎn)生、達(dá)峰、持續(xù)時(shí)間及反復(fù)產(chǎn)生 毒性反應(yīng)時(shí)間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性 尋找毒性反應(yīng)靶器官 Target Organ 毒性反應(yīng)是否可逆 Reversibility解毒或解救措施 Antidote?確保臨床用藥安全(重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)),基本原則,執(zhí)行GLP整體性具體問題具體分析 階段性隨機(jī)、對(duì)照、重

18、復(fù)方法公認(rèn),Procedure,Animals Housing DrugRoute Dosage GroupDuration Index RecoveryTime Report（動(dòng)飼藥徑劑組 周指恢時(shí)報(bào)告）,Animal,in vitro體系篩選實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬或品系理想動(dòng)物對(duì)受試物生物轉(zhuǎn)化與人體相近對(duì)受試物敏感已有大量歷

19、史對(duì)照數(shù)據(jù),Animals,rodent non-rodent rat beagle dog mouse monkey,,,,,Animal,二種動(dòng)物，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類用Beagle犬, 必要時(shí)用猴、豬等符合等級(jí)要求 來源、品系、遺傳背景清楚，有動(dòng)物質(zhì)量合格證 大鼠6-9 w，

20、Beagle犬6-12 m,體重CV≤20％♂♀各半 必要時(shí)，可用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn) Duration ≥6m, natural death ( rat: 1y-15%, 1.5y-50%, 2y-70-80%) (勤儉辦事，服從命令）,XXX 體外代謝種屬比較研究,結(jié)合體內(nèi)動(dòng)物藥代結(jié)果用大鼠和猴進(jìn)行安評(píng),動(dòng)物選擇,XXXX西地那非,已上市藥枸櫞酸鈉西地那非改酸根（

21、化4）PDE5抑制劑，治療男性ED選用雄性動(dòng)物進(jìn)行下列試驗(yàn)急性毒性（大鼠、小鼠）安全藥理學(xué)（小鼠、犬）須與已上市藥物進(jìn)行對(duì)比 （已上市藥需國(guó)外進(jìn)口或買不到時(shí)？）,動(dòng)物選擇,治療HER2陽性乳腺癌藥物,治療婦女HER2陽性乳腺癌用雌性動(dòng)物進(jìn)行一般毒理學(xué)研究廠家要求選用雌雄各半動(dòng)物，何故？,動(dòng)物選擇,Housing,T, humidity, light, ventilation, animal feeds Rat:

22、≤5 /cage or separated， acclimation ≥1wDog: TB test, anthelmintic acclimation: 1-2w / 1m,飼養(yǎng)管理,Drug,test article / solvent / excipient name, batch No. , so

23、urce, specification, purity, preserve condition, etc same quality criterion,,Route,與臨床用藥途徑一致臨床iv , 大鼠給藥＞1月，ip代替im或sc應(yīng)變換注射部位必要時(shí)改變給藥途徑但應(yīng)說明原因,模擬臨床給藥途徑,纖維蛋白膠：犬腹腔給藥小兒止瀉貼劑：相當(dāng)于臍部給藥,途徑方式,Dos

24、e and Group,三個(gè)給藥組, 單位：mg (IU)/kg 或 mg (IU)/m2不等濃度等容量給藥低劑量組－高于有效劑量，不出現(xiàn)毒性中劑量組－輕微或中等度毒性高劑量組－明顯/嚴(yán)重毒性，或個(gè)別動(dòng)物死亡空白對(duì)照－溶媒或賦形劑溶媒或賦形劑有毒性時(shí)則增加正常對(duì)照組陽性對(duì)照,Dose and Group,大鼠♂♀各15只/組大動(dòng)物♂♀各≥5只/組,特例：等濃度不等容量給藥,白蛋白：療效與蛋白濃度有關(guān)紫杉醇脂肪乳：乳劑的

25、比例影響紫杉醇安全性,途徑方式,Correspond duration of clinical ad. with animal ad.,注：表中給藥期限均為最短給藥期限，不包括恢復(fù)期，均為完整試驗(yàn),Index--Clinical Examinations,rodent non-rodent signs of ill health +pupil

26、 , T behavioral changes breath, sialosis reaction to treatment vomitingDead or moribund animal: necropsy within 1h,,,,,,,,Index--Hematology,受試物對(duì)造血系統(tǒng)有影響，應(yīng)重視骨髓檢查,Index--Clinical Chemistry,In

27、dex--Urinalysis,Index--Pathology稱重并計(jì)算系數(shù),calculate organ weights relative to body weight , paired organs weigh together,Index--Pathology病檢臟器組織,Index--Pathology病檢臟器組織,Index--Pathology,heart liver

28、 spleen lung kidney brain adrenals pancreas stomach duodenum jejunum ileum colon cecum（盲） pituitary thym

29、us spinal cord prostate testes epididymides uterus ovaries optic nerve injection site bone and marrow urinary bladder lymph nodes(mesenteric,

30、local) thyroid & parathyroid lobes,,臟器取材樣式（SOP),肺臟,腦,01,肝臟,02,03,04,05,腎臟,膀胱,心臟,肺,06,脾臟 胸腺,07,甲狀腺,08,氣管,09,腦垂體,10,胃,,,切片中組織排列和方向,Index—ECG, Eye,大動(dòng)物長(zhǎng)期毒性必須做 ECG觀察指標(biāo)：心率、P波電壓、P-R間期、R波電壓、QRS時(shí)間、ST段、T波電壓和Q-T間期

31、,Recovery,Observation : 1/3～1/2 animal, 2～6w Late toxic reaction and reversibility Items : same as treatment period,測(cè)試次數(shù),能反映動(dòng)態(tài)變化 一般行為、食量每天觀察記錄大鼠體重每周一次大動(dòng)物生理指標(biāo)每半月一次大動(dòng)物ECG Ⅱ?qū)?lián)，給藥前、給藥期間、停藥及恢復(fù)期均要檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有陽性指標(biāo)應(yīng)加大觀察密度,Ob

32、servations,Western Chinese Recombinant 3～4 times ≥2 times antibody ≤6m(rat) 9m(dog)Toxic reaction: properties, degree, dose-toxicity

33、 relationship, initiating time，peak time, lasted time, late reaction toxicity, accumulating toxi-city, tolerance,,,,,,,,,Frequency of lab. investigations,rat<=3m rat 6m Non-rodentlast a

34、d. interim twice pretreatmentrecovery end last ad. once every 1-3 m recovery end last ad. recov

35、ery end,,,,,,,資料整理,首頁(yè)試驗(yàn)指導(dǎo)者、課題負(fù)責(zé)人、病理學(xué)檢查、血液生化指標(biāo)測(cè)定、血液學(xué)指標(biāo)測(cè)定及給藥觀察者SD申明QA申明摘要正文合理的統(tǒng)計(jì)圖、表有差異的指標(biāo)應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)標(biāo)示,Problems,Pretest Animal & Housing Route Dose Duration Obse

36、rvation Index Toxicokinetcs Data handling Archives,Pretest,What depend on?Overseas pre-clinical / clinical dataAcute toxicity , pharmacodynamics and pharmacokinetics or int

37、ended clinical doseHow long? 2w -- 1mBiological product: antibody?,Dose,LD50 MTD MBS ACD 3m 6m 1/10

38、 1 10Cmax 50～100 30～ 50 1/50 1/3 5Cmax 30～50 15～25 1/100 1/10 Cmax 10～20 5～10 half for dog and monkey,,,,,,,,,,,,常用動(dòng)物等效劑量折算表,Dose,高劑量原則上應(yīng)

39、使動(dòng)物產(chǎn)生明顯毒性低毒性藥物高劑量的選擇：?jiǎn)栴}:臨床擬用劑量可靠嗎？高劑量與臨床劑量的比值？與動(dòng)物有效劑量的比值?辦法:是否線性動(dòng)力學(xué)？藥物完全吸收了嗎？--毒代動(dòng)力學(xué)證據(jù)是否達(dá)最大給藥濃度和體積(限制性因素)?,劑量設(shè)計(jì),依據(jù)充分指導(dǎo)原則文獻(xiàn)資料官方資料設(shè)計(jì)合理藥效劑量藥代數(shù)據(jù)種屬差異作用機(jī)制預(yù)試結(jié)果,特例：犬的劑量高于大鼠,大鼠：10、30、 60 mg/kg (iv 60天)30、60 mg

40、/kg給藥后尖叫，體重下降膽紅素↑，血糖↑，局部刺激犬： 25、50、100 mg/kg (靜滴60天)50、100 mg/kg給藥后動(dòng)物流涎、皮膚潮紅膽紅素↑，血糖↑，局部刺激,劑量設(shè)計(jì),大鼠雌雄劑量不同,雄大鼠：20、60、120 mg/kg (ig 30天)雌大鼠：10、30、 60 mg/kg (ig 30天),雄大鼠對(duì)該藥的生物利用度為雌大鼠的一半，故給藥劑量加倍,劑量設(shè)計(jì),分　組,♂♀分別隨機(jī)分組 開始實(shí)驗(yàn)時(shí)體

41、重CV≤20％大動(dòng)物：給藥前生理生化指標(biāo)過高或過低的去掉,Index,Possible Toxic Reactionspharmaco- chemical pretesting publishedlogical effcts structure results data,,,,,,Index-hematology & chemistry,Reticulocyte countAST ALP

42、 BUN Alb,Index-pathology,Tissue: free of fathalf rationed： no changes(-) 0, suspected (±) 0.5，mild(+) 1， median(++) 2， severe (+++) 3Local inflammation, WBC infiltration, local bleeding , haemostasis, su

43、spected cell degeneration? self-infected, sacrifice induced,指標(biāo)增加,PEG化EPO（化學(xué)1.1）+免疫源性（抗體及其性質(zhì)）+免疫毒性[細(xì)胞及體液免疫：IgG、IgM、C3、C4、CIC、T淋巴細(xì)胞分型（CD4+、CD8+)，IL-6,INF-γ等）],指標(biāo)檢測(cè),測(cè)試方法,簡(jiǎn)　便快　速靈　敏準(zhǔn)　確公　認(rèn),Toxicokinetics,毒性劑量系統(tǒng)暴露的代謝動(dòng)力學(xué)可

44、以描述系統(tǒng)暴露與暴露劑量、暴露時(shí)間和毒理學(xué)結(jié)果之間關(guān)系目的在于解釋長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果,Toxicokinetics,合適采樣點(diǎn)，獲得AUC、Cmax、Tmax等參數(shù)結(jié)合藥物血漿蛋白結(jié)合率評(píng)價(jià)系統(tǒng)暴露量長(zhǎng)毒試驗(yàn)各劑量全部或部分動(dòng)物，以估算高劑量藥物的動(dòng)力學(xué)過程是否屬非線性鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究,Data Handling,Ration data: x±s, international unitvs contr

45、ol and dosage group, vs d0Statistics: t test or F test，Ridit analysis,資料整理,raw data, documentation, records, protocol (and amendments thereto) specimens, reserve samples control article final report(signed)原始資料應(yīng)保

46、存完好，我國(guó)規(guī)定原始資料至少保存至生產(chǎn)后5年,均值和單個(gè)數(shù)據(jù),Rodent：組均值>單個(gè)動(dòng)物，背景數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可參考Non-rodent：數(shù)量少、個(gè)體差異大，單個(gè)動(dòng)物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)具有重要毒理學(xué)意義。須與給藥前、對(duì)照組和背景數(shù)據(jù)進(jìn)行多重比較，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)參考價(jià)值有限,統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不一定有生物學(xué)意義判斷因素?cái)?shù)據(jù)變化劑量－反應(yīng)關(guān)系其他相關(guān)參數(shù)改變與歷史背景數(shù)據(jù)比較異常數(shù)據(jù)合理解釋,正確判斷毒性反應(yīng),給藥

47、組和對(duì)照組之間差異來源與受試物有關(guān)的毒性反應(yīng)動(dòng)物對(duì)藥物適應(yīng)性改變正常生理波動(dòng)判斷關(guān)注劑量－反應(yīng)關(guān)系參數(shù)變化幅度和性別差異分析毒理學(xué)變化參數(shù)關(guān)聯(lián)和機(jī)制單個(gè)參數(shù)變化判斷應(yīng)慎重結(jié)合TK,毒性反應(yīng)對(duì)于臨床試驗(yàn)意義,種屬差異無關(guān)毒性：高劑量，非線性動(dòng)力學(xué)代謝特異反應(yīng)難以檢測(cè)：頭痛、頭昏、頭暈、腹脹、皮膚搔癢、視物模糊 ? 疑毒從有,機(jī)制研究（探索藥理/毒理信號(hào)通路）,鑒別新分子實(shí)體是否有新的藥理/毒理作用機(jī)制，加深

48、對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)與已有類似藥物作用比較，判斷是否屬于新作用機(jī)制采用多種先進(jìn)的生理、生化和分子生物學(xué)方法和技術(shù)對(duì)機(jī)制進(jìn)行多層次研究,例：1971年美國(guó)頒布《國(guó)家癌癥法》以來，前列腺癌、肝癌、胰腺癌等發(fā)病率和/或死亡率沒有明顯改變,Pfizer研發(fā)CETP抑制劑損失8億$,Torcetrapib的副作用源自脫靶效應(yīng),輝瑞公司ILLUMINATE試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)表明torcetrapib提高死亡率可能源于其脫靶效應(yīng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)切除腎上腺，可以阻

49、斷torcetrapib的升壓效應(yīng)，驗(yàn)證了醛固酮所起的作用美國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的主席Bruce Littman指出，torcetrapib事件另一個(gè)教訓(xùn)是，當(dāng)涉及到黑箱機(jī)制時(shí)，尤其是與安全性有關(guān)的問題時(shí)，一定不要把所觀察到的問題僅僅作為風(fēng)險(xiǎn)那么簡(jiǎn)單,Nat Rev Drug DiscovVOL 10 | MAR 2011 | 163,2011年立普妥專利到期,輝瑞急切希望torcetrapib彌補(bǔ)2011年立普妥專利到期帶來的巨額損

50、失，過度擴(kuò)大了torcetrapib可能帶來的經(jīng)濟(jì)效益，偏離了研發(fā)的科學(xué)性2010~2015，輝瑞至少失去18個(gè)藥物的獨(dú)家專利權(quán)。這些藥物2009年銷售收入達(dá)256億美元，占總收入60%,2012年全球處方藥市場(chǎng)銷售20強(qiáng),單位：億美元,單位：億美元,2012年全球處方藥市場(chǎng)銷售20強(qiáng),整體性綜合評(píng)價(jià),結(jié)合藥學(xué)、藥理學(xué)、PK、TK和其它毒理學(xué)研究(+臨床研究)，利弊權(quán)衡，綜合評(píng)價(jià) 找到：不良反應(yīng)、毒性靶器官、安全范圍、臨床需重點(diǎn)檢測(cè)

51、指標(biāo)及臨床監(jiān)護(hù)或解救措施,26 SCIENCE VOL 334 7 OCT 2011,人卵細(xì)胞培養(yǎng)出胚胎干細(xì)胞,Cell 153, 1–11, June 6, 2013,人卵細(xì)胞停滯于減數(shù)分裂中期,目前還無法進(jìn)行人類克隆,精子指導(dǎo)胚胎早期發(fā)育子代繼承父源的DNA甲基化圖譜，拋棄了母源的圖譜，精子中攜帶的信息指導(dǎo)胚胎的發(fā)育,Cell 153, 759–772, May 9, 2013,The fourth mutation all

52、owed the virus to spread more effectively, infecting ferrets in neighbouring cages.,3 MAY 2012 | VOL 485 | NATURE | 13,22 JUNE 2012 | VOL 336 | SCIENCE,22 JUNE 2012 | VOL 336 | SCIENCE,SCIENCE: 讓人們對(duì)H5N1型禽流感病毒的潛在威脅提高警惕，而新

53、數(shù)據(jù)的公開則有利于降低這一病毒引發(fā)人際傳播的可能性，激發(fā)病毒監(jiān)控和防治方面的新研究，使世界變得更安全,Innovative,Animal,Dose,Route,Index,Data handling,Summary,Importance Objective (DO STAR?)MethodsStandard & innovative,Stay Hungry 求知若渴Stay Foolish 大智若愚,共 勉,