楊明珍細菌耐藥與抗感染治療

1、細菌耐藥與抗感染治療,安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液科楊明珍,GPC感染診斷面對的問題,GPC在臨床上致病地位常被忽視，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌常被“誤”認為污染菌GPC在菌血癥、心內膜炎、骨髓炎、皮膚軟組織感染、外科手術部位感染的致病地位被忽視不規(guī)范的標本采集、送檢常導致微生物結果難以判斷宜更關注無菌部位標本采集、避免引流導管（無菌部位引流管）的標本采集、注意無菌部位標本的細菌學評估（如至少兩套血培養(yǎng)、腦脊液、骨髓等）,粒細胞

2、缺乏伴發(fā)熱,粒細胞缺乏伴發(fā)熱,粒細胞缺乏伴發(fā)熱,GNB感染臨床診治與挑戰(zhàn),數據大多來自大型醫(yī)院耐藥細菌及趨勢不斷增加可選擇藥物受限聯合藥敏結果及治療效果判斷,臨床面臨問題1、革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4--“陰盛陽衰”,7,革蘭陰性菌73％（61709/84572）,革蘭陽性菌27％（22863/84572）,胡付品, 中國感染與化療雜志 2014; 14(5):,CHINET 2013,臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比

3、例（%）,8,中國碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬（CRE）顯著上升趨勢,CHINET Data,臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴重,9,不動桿菌屬對多數抗菌藥的耐藥率>50%,,,CHINET 2009 - 2012,臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴重,耐藥革蘭陰性菌對臨床造成嚴重威脅CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴重威脅”,10,臨床面臨問題3、XDR治療棘手，甚至束手無策,XDR細菌感染率和死亡率逐年增

4、加，已成為當前細菌感染領域最為棘手的問題XDR感染的診治國內外尚缺乏大型臨床研究數據的支持臨床醫(yī)生對XDR感染的診斷、治療和預防控制存在諸多困惑國際上也幾乎沒有專門針對XDR治療策略的共識和指南,,XDR致病菌的定義,MDR（multidrug resistance，多重耐藥）對≥3類抗菌藥物至少一個藥物不敏感XDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥

5、物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對所有抗生素不敏感,Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,主要指革蘭陰性菌,,治療原則,XDR-GNB感染的抗菌治療原則,根據MIC值選擇藥物,早期聯合用藥,PK/PD指導合理用藥,為使抗菌藥物聯合時在體內達到滿意的協同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：,,1,,2,,3,,4,聯合應用的兩者中至少一種對病

6、原微生物具較好的抗菌活性,,,,,高度耐藥的抗菌藥不應該用于聯合,病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協同或累加作用,兩者具相似的藥代動力學特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內發(fā)揮協同作用,汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114,聯合用藥時抗菌藥物應具備的條件,多粘菌素,分為多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），臨床應用的多為多粘菌素E。多粘菌素對各類臨床高度耐藥革蘭陰性菌具

7、良好體外抗菌活性，因為近年來細菌耐藥率上升迅速，多粘菌素的臨床應用在國際上又受到重視，主要用于各類XDR革蘭陰性菌如XDRAB、CRE感染的治療。該類藥物存在明顯異質性耐藥，常需聯合應用其他抗菌藥物，不推薦單獨應用。該類藥物的腎毒性及神經系統不良反應發(fā)生率高，對于老年人、腎功能下降等患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測。國際上推薦的劑量為多粘菌素E每天2.5mg/kg～5mg/kg或每天200萬U~400萬U（100萬U相當于多粘菌素E甲

8、磺酸鹽80mg），分2～4次靜滴。常與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素等合用。目前國內暫無多粘菌素供應，臨床應用經驗少。,舒巴坦及含舒巴坦的合劑,因β內酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬具抗菌作用，故舒巴坦合劑對不動桿菌具良好的抗菌活性，國際上常使用氨芐西林/舒巴坦，國內多使用頭孢哌酮/舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染。通常舒巴坦的劑量不超過4.0g/天，對CRAB感染國際上推薦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。腎功能減退患者，需

9、調整給藥劑量。頭孢哌酮/舒巴坦治療CRAB感染常與替加環(huán)素、米諾環(huán)素、碳青霉烯類或氨基糖苷類等藥物聯合用藥。常用劑量為3.0g （頭孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，靜脈滴注。氨芐西林/舒巴坦敏感率低于頭孢哌酮/舒巴坦，國內應用少。,碳青霉烯類,近年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率上升迅速，我國的耐藥率約60％；肺炎克雷伯菌對其耐藥率約10%。通常碳青霉烯類不單獨用于XDR革蘭陰性菌感染的治療。有研究提示碳青

10、霉烯類可用于MIC≤4 mg/L的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，需大劑量給藥（如美羅培南2g q8h）、延長靜脈滴注時間至2~3 h。常用的品種美羅培南及亞胺培南，常與多粘菌素類、替加環(huán)素、磷霉素等聯合應用。PK/PD研究顯示，對于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16mg/L），延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時間如每次靜滴時間延長至3h，可使血藥濃度高于MIC的時間（T>MIC）延長，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨

11、床研究。,18,,,15項研究中50例碳青霉烯類單藥治療的CRE感染結果,碳青霉烯類MIC (ug/ml),,例數,,治療成功例數,,治療失敗例數,,治療失敗率(%),,總數,小計,,b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信區(qū)間 = 1.32-42.52.,碳青霉烯類可否用于CRE的治療？,不同MIC水平的CRE對碳青酶烯類的療效不同,Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012,

12、25: 682,19,碳青霉烯類不單用治療MIC>4mg/L菌株的感染， ≤4 mg/L菌株盡量避免單用 碳青霉烯類治療CRE應注意以下幾點：碳青霉烯類 MIC ≤ 8mg/L與其他抗菌藥聯合如多粘菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類大劑量、延長輸注時間（3~4小時）,Daikos & Markogiannakis. Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.,碳青霉烯類可用于CRE的治療，

13、但是帶“尾巴”,OXA-23是我國CRAB最主要的碳青霉烯酶,,342株CRAB產OXA-23酶322株,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,. 2007, 4054–4057,,亞胺培南聯合舒巴坦對產OXA-23酶CRAB無協同作用,Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011,,,1.泰閣®(注射用替加環(huán)素)產品

14、說明書 2.Dryden M. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4. 3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2: ii5–ii14,CFDA批準替加環(huán)素用于以下感染性疾病的治療,體外藥敏結果證實，替加環(huán)素廣譜抗菌且對常見耐藥菌高度敏感,廣譜抗菌活性：包括G+，G-，厭氧菌，非典型病原體強效對抗耐藥

15、菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs,復雜性腹腔內感染（cIAI）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSTI）社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）,替加環(huán)素,,第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥有效抑制細菌蛋白質的合成,常用給藥方案為首劑100mg，之后50mg q12h靜脈滴注。初步研究提示，增加替加環(huán)素的給藥劑量提高其治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效，但有待于進一步的臨床研究明確增加劑量的療效及安全性。主要不良反應為胃腸道反應。,*MIC≤2

16、mg/L,Sader HS, Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76(2): 217,替加環(huán)素對全球分離臨床株的體外抗菌活性（2011）,n=22005,替加環(huán)素為基礎聯合其他抗菌藥物治療MDR鮑曼不動桿菌感染具有協同作用,對2011年1月~2012年1月來自全國不同省份12家醫(yī)院分離自不同患者的57株多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)進行研究測定替加環(huán)素分別聯合美羅培南、阿米卡星、

17、環(huán)丙沙星、粘菌素、舒巴坦的體外聯合效應,王鳳娟,等.中國臨床藥理學雜志.2013;29(5)：345-349.,替加環(huán)素分別與5種類抗菌藥物聯合的體外抗菌活性及部分抑菌濃度(FIC)*指數分布(n=57),*FIC是評價聯合用藥的兩藥相互作用方式的主要參數；評價標準：FIC≤0.5為協同作用；0.54為拮抗作用,Principe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：18.,一項對2

18、1株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動桿菌進行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯用的體外相互作用,替加環(huán)素聯合其他抗生素，有效降低對MDR鮑曼不動桿菌的MIC值,,,,,,,,,,,,,,,,多粘菌素聯合替加環(huán)素方案對于全耐藥鮑曼不動桿菌殺菌作用更持久、有效,替加環(huán)素時間殺菌試驗,多粘菌素時間殺菌試驗,多粘菌素/替加環(huán)素時間殺菌試驗,一項通過

19、測定替加環(huán)素聯合多粘菌素治療感染全耐藥鮑曼不動桿菌的動物肺炎模型，研究替加環(huán)素聯合多粘菌素的有效性的臨床研究,Control組：未使用抗菌治療方案,Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents. 2012;40(4)：332-6.,多粘菌素聯合替加環(huán)素方案，對全耐藥鮑曼不動桿菌表現殺菌作用更持久，8h內(除稀釋到1/4MIC的濃度外)幾乎抑制全耐藥鮑曼不動桿菌生長,關于替加環(huán)素單藥或聯合方案治

20、療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的臨床研究,一項回顧性2009年1月至2010年7月，納入33例重癥感染耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染患者接受替加環(huán)素單藥或替加環(huán)素聯合方案的臨床治療結果的研究,Infection IF：2.7(2011),Guner R,et al.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8.,替加環(huán)素單藥或聯合方案,替加環(huán)素聯合氨基糖苷類治療方案,替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療方案,臨床治療成功

21、率(%),15/22,6/9,21/33,Guner R,et al.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8.,替加環(huán)素聯合治療方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的臨床成功率高,替加環(huán)素聯合治療方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染臨床成功率超過65%,29,II期臨床試驗提示增加替加環(huán)素給藥劑量提高治療HAP的療效（n=108）,治療結束后10至21天評估臨床反應，定義為治愈、治療失敗或不確定,Ramire

22、z J, ACC 2013; 37(4):1756-1762,XDR腸桿菌科細菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,XDR鮑曼不動桿菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專家共識.2014.,小 結,XDR細菌感染率和死亡率逐年增加，已成為當前細菌感染領域最為棘手的問題針對XDR感染治療，需采用早期聯合的治療方案，并根據致病菌株的Mic和藥物Pk/Pd選擇合適的治療方案針對XDR的腸桿菌科細菌和鮑曼不動