多重耐藥環(huán)境下的抗感染治療探討

1、多重耐藥環(huán)境下的抗感染治療探討,,2,,在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因,E nterococcus faecium(屎腸球菌) S taphylococcus aureus(金黃色葡萄球菌) K lebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)A cinetobacter baumannii(鮑曼不動(dòng)桿菌) P seudomonas aeruginosa(銅綠假單胞菌) E

2、nterobacter species(腸桿菌),,院內(nèi)感染耐藥菌株耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重,耐藥環(huán)境下的抗感染治療，如何優(yōu)選？,判斷合適治療人群基于病原學(xué)評(píng)估把握治療時(shí)機(jī),2011年CARES數(shù)據(jù)分析,醫(yī)院院內(nèi)感染常見(jiàn)疾病原菌耐藥分析,革蘭氏陰性菌 76.8% 革蘭氏陽(yáng)性菌 23.2% 院內(nèi)前五位常見(jiàn)致病菌病原菌,數(shù)據(jù)來(lái)源：2011年CARES數(shù)據(jù)分析,常用的院內(nèi)抗生素多重耐藥菌耐藥性分析,抗生素耐藥率大于20%以上，不建議作為經(jīng)驗(yàn)

3、治療使用①替加環(huán)素對(duì)于鮑曼不動(dòng)、MRSA、大腸埃希氏、肺炎克雷伯耐藥率低,可以覆蓋90%以上的耐藥菌，與其他的抗生素相比較更適合作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療的首選碳青霉烯類抗生素是否適合作為多重耐藥菌初始經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇？,① 汪復(fù)《實(shí)用抗感染治療》手冊(cè),數(shù)據(jù)來(lái)源：2011年CARES數(shù)據(jù)分析,部分患者的治療需求不再被碳青霉烯類滿足,Kollef MH et al. Crit Care. 2012;16(6):R218.,從2008年-20

4、11年進(jìn)行的前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，共納入患者274例，觀察多利培南7天療法（1g ，每8小時(shí)靜注4個(gè)小時(shí)）和亞胺培南10天療法（1g，每8小時(shí)靜注1個(gè)小時(shí)）在革蘭陰性桿菌引起的機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎（VAP）中的療效。,36/79,50/88,僅約一半比例患者達(dá)到臨床治愈，細(xì)菌清除率同樣不超過(guò)50%,MITT人群(改良的意向治療人群)在EOT時(shí)(治療結(jié)束時(shí))的臨床治愈率,6/15,5/10,MITT人群(改良的意向治療人群)在EOT時(shí)

5、(治療結(jié)束時(shí))不動(dòng)桿菌的細(xì)菌清除率,從病原學(xué)看哪些菌株可能發(fā)生CR,碳青霉烯敏感性高,碳青霉烯可能已發(fā)生耐藥,2012年15家醫(yī)院8739株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)89.6%)細(xì)菌的耐藥率（%）,,鮑曼不動(dòng)桿菌是主要的CR菌株,,CRAB的治療以聯(lián)合治療為主,Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332-339.,為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的

6、藥物最好具備下列條件：,,1,,2,,3,,4,抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對(duì)病因未明的嚴(yán)重感染尤為重要,,,,,聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對(duì)病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對(duì)其高度耐藥者,病原菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用,兩者具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用,汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114,聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件

7、,頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合協(xié)同作用研究,JCM 25(9):1725-1729,頭孢哌酮/舒巴坦有明顯協(xié)同作用，特別對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌,,頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合泰閣治療,哌酮舒巴坦聯(lián)合泰閣可以降低ICU內(nèi)肺部感染PR-AB患者的炎癥反應(yīng)，提高脫機(jī)成功率和生存率,馬明遠(yuǎn)等，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2013 20（6）： 349-52,A 組：頭孢哌酮舒巴坦 B 組：頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星C 組：頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合泰閣,泰閣

8、4;單藥或聯(lián)合治療醫(yī)院獲得性多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染臺(tái)灣五年回顧性分析,研究設(shè)計(jì),回顧性收集臺(tái)灣中山醫(yī)院 2006.1-2011.6＞20歲院內(nèi)獲得性MDR鮑曼不動(dòng)感染患者入選兩組：泰閣治療組：泰閣100mg首劑，后50mg bid，至少治療5天，單藥或聯(lián)合碳青霉烯、三代頭孢（頭孢他啶或頭孢曲松），或哌拉西林/他唑巴坦非泰閣治療組：碳青霉烯和舒巴坦（亞胺培南/西司他丁500mg &舒巴坦1g iv q6h，至少治療5天

9、）,臨床療效,Y.-T. Lee, etc al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Published online: 05 April 2013.,,,泰閣臨床獲益,Y.-T. Lee, etc al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Published online: 05 April 2013.,對(duì)比非泰閣組，泰閣組具有更短的抗生素使用時(shí)間（8d vs. 12d,

10、 p<0.001）、更好的臨床有效率（治愈或改善，69.2% vs. 50%, p<0.001）,泰閣對(duì)于重癥病人有更好有效率,Y.-T. Lee, etc al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Published online: 05 April 2013.,對(duì)比非泰閣組，泰閣組在治療伴有膿毒癥，或GCS 7，或APACHE Ⅱ>21的重癥患者時(shí)，都有更低的失敗率（ 分別是38.

11、9 % vs. 57.5 %, p=0.013； 31.9 % vs. 56.2 %, p=0.001 ； (33.9 % vs. 60.7 %, p=0.002 ； 37.2 % vs. 59.7 %, p=0.007 ）。,院內(nèi)患者中，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE) 感染增加， CRE感染是難治的，甚至無(wú)法治愈住院患者血流感染中，約有半數(shù)死于CRECRE在美國(guó)發(fā)生率：肺炎克雷伯菌 11%;大腸埃希菌 2%,與我國(guó)相似,

12、2013CDC(美國(guó)疾病預(yù)防控制中心）細(xì)菌耐藥報(bào)告摘要,CRE-不容忽視的問(wèn)題,產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CRE),近年來(lái)，產(chǎn)碳青霉烯酶菌檢出率不斷增加，CRE在一些國(guó)家和地區(qū)（歐洲南部、美國(guó)東北部、印度）甚至出現(xiàn)過(guò)暴發(fā)常見(jiàn)的CRE多屬于腸桿菌科，包括：大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率有上升趨勢(shì)，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趨勢(shì)更加明顯,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect.

13、2012;18(5):439-48.,歐洲南部,,印度,,,美國(guó)東北部,,中國(guó),22,歐洲個(gè)別國(guó)家碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌檢出率最高達(dá)60%,EARS-Net 數(shù)據(jù)庫(kù) (2010),http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/ EARS-Net/database/Pages/database.aspx,國(guó)內(nèi)CPGNs檢出率逐年升高,Hu F, et al. J Med Micro

14、biol. 2012;61(Pt 1):132-6.,碳青霉烯類耐藥比例(%),2002-2009年間碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌檢出率,肺炎克雷伯菌株總數(shù)：,碳青霉烯類耐藥菌株數(shù)：,24,國(guó)內(nèi)耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌增加趨勢(shì)2005-2012年增長(zhǎng)近20倍,2005-2012CHINET 數(shù)據(jù),CPGNs感染顯著增加患者死亡率,碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌感染患者死亡率高達(dá)51.2% - 95%碳青霉烯類耐藥大腸桿菌（CRE）感染患者

15、死亡率為18.9% - 48.0%碳青霉烯類耐藥（MIC* >4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）顯著高于碳青霉烯類敏感（MIC≤4mg/L） VPKP感染（18.9%）,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,*MIC：最低抑菌濃度#VPKP：產(chǎn)VIM-I型酶肺炎克雷伯菌,51.2% - 95%,18.9% - 48.0%,42.

16、9%,,,26,耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌 當(dāng)MIC>8mg/L，碳青酶烯類治療失敗率高達(dá)75%,Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682.,,,15項(xiàng)研究中50例碳青霉烯類單藥治療的CPE感染結(jié)果,碳青霉烯類藥物MIC(ug/ml),,患者例數(shù),,治療成功患者例數(shù),,治療失敗患者例數(shù),,治療失敗率(%),,總數(shù),小計(jì),,b P = 0.02, OR = 7.5, 95%

17、置信區(qū)間 = 1.32-42.52.,27,XDR、PDR腸桿菌科細(xì)菌的抗菌治療,多黏菌素（不推薦單藥治療，國(guó)內(nèi)未上市）替加環(huán)素（常需合用）磷霉素的聯(lián)合治療（多粘、替加、碳青霉烯、氨基糖苷）臨床資料較少（頭孢他啶、頭孢吡肟）＋克拉維酸（對(duì)KPC有一定的抑制作用）臨床資料較少氨曲南＋阿米卡星？（產(chǎn)金屬酶包括NDM-1部分菌株仍對(duì)此2藥敏感）臨床資料較少,28,目前對(duì)粘菌素耐藥的產(chǎn)KPC(+)肺炎克雷伯菌在韓國(guó)、匈牙利、西西里島、英

18、國(guó)、希臘甚至底特律有所增加,主要危險(xiǎn)因素為使用粘菌素治療時(shí)間(＞20天),選擇性抗生素對(duì)產(chǎn)KPC肺炎克雷伯的體外敏感性研究,Elizabeth B. Hirsch,et al.J Antimicrob Chemother 2010;1119-1125,,,頭孢哌酮舒巴坦能有效覆蓋,耐藥環(huán)境下基于病原學(xué)評(píng)估的初始經(jīng)驗(yàn)性治療如何考慮,碳青霉烯能有效覆蓋,MIC<4mg/L,可以與替加環(huán)素聯(lián)合使用,耐藥率70%以上,天然耐藥,耐藥率達(dá)

19、30%以上,天然耐藥,泰閣能有效覆蓋,天然耐藥,天然耐藥,耐藥率達(dá)40%以上不推薦單藥使用,耐藥率達(dá)40%以上舒巴坦6g/天,耐藥/不推薦使用,,IDSA指南建議初始治療后72小時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估,藥物未能覆蓋致病菌或細(xì)菌耐藥，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室痰培養(yǎng)結(jié)果并評(píng)價(jià)其意義，審慎調(diào)整抗感染藥物，并重復(fù)病原學(xué)檢查特殊病原體感染，應(yīng)重新對(duì)有關(guān)資料進(jìn)行分析并進(jìn)行相應(yīng)檢查 出現(xiàn)并發(fā)癥或存在影響療效的宿主因素，應(yīng)進(jìn)一步檢查和確認(rèn)，處理,治療有效,初始治療48-

20、72小時(shí)后對(duì)病情再次評(píng)估,初始治療72 小時(shí)后癥狀無(wú)改善或一度改善又惡化,治療無(wú)效,Mandell LA,Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2S27-72.,72小時(shí)療效欠佳的經(jīng)驗(yàn)性替換,國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南對(duì)于抗生素使用指出，72小時(shí)應(yīng)做療效評(píng)估，并調(diào)整治療可能引起碳青酶烯或頭孢類療效不佳的細(xì)菌（CRAB/CRE/SM/MRSA/VRE/非典等），均對(duì)替加環(huán)素高度敏感，替加環(huán)素可以提供理想的療效碳青

21、霉烯或頭孢類治療72小時(shí)效果不佳的患者，經(jīng)驗(yàn)性替換替加環(huán)素,檢驗(yàn)結(jié)果為明確CR（碳青霉烯耐藥菌）的目標(biāo)治療,酶抑制劑,碳青霉烯敏感性高,以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合,聯(lián)合其他藥物,天然耐藥,耐藥率40%需要聯(lián)合,舒巴坦制劑需要聯(lián)合泰閣,耐藥/不推薦使用,替加環(huán)素,,明確病原學(xué)的目標(biāo)治療,泰閣對(duì)XDR菌保持高度敏感性，組織濃度高確診為CR碳青霉烯耐藥菌感染患者目標(biāo)性治療的首選主動(dòng)尋找，早期應(yīng)用,小結(jié),目前新的耐藥環(huán)境下，以碳青霉烯類作為重