病理生理學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病

1、病 理 生 理 學(xué),鄧松華,PATHOPHYSIOLOGY,安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 基 礎(chǔ) 醫(yī)學(xué) 院 Basic Medical College, Anhui Medical University,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病,一、概念,二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑,三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病,四、病防細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾治,概念：,1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞通過(guò)位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來(lái)影響細(xì)

2、胞的生物學(xué)功能，這一過(guò)程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由三部分組成：,（1）能接收信號(hào)的特定的受體；（2）受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（由酶催化一系列有序發(fā)生的生化反應(yīng)，起始信號(hào)后參與其中的分子數(shù)量增多，出現(xiàn)信號(hào)級(jí)聯(lián)，使弱刺激漸增強(qiáng)-信號(hào)放大）；（3）信號(hào)的生物學(xué)效應(yīng)。,2、跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),胞外信息分子兩類：一類能穿過(guò)細(xì)胞膜（如大多數(shù)脂溶性信息分子）；另一類不能穿過(guò)細(xì)胞膜（如水溶性信息分子）。不能穿過(guò)細(xì)胞膜的信息分子必須與膜受體結(jié)合才能

3、進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)的信息分子，也就是要先把胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)信號(hào)，,然后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)將細(xì)胞外的信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能。由于這一過(guò)程必須有膜受體的參與，且將信息分子的刺激由膜外傳至膜內(nèi)，稱為跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,細(xì)胞表面受體： 胞外結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域離子通道受體 電壓依賴性 受體操（配體門）控性 GABA受體 5-HT受體 谷氨酸/門冬氨酸受體

4、G蛋白耦聯(lián)受體 腎上腺素能 趨化因子受體跨膜受體 表皮生長(zhǎng)因子 血小板源性生長(zhǎng)因子受體等 受體型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受體典型代表,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑,一、G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,G蛋白質(zhì)是一組可與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合，位于細(xì)胞膜漿面的外周蛋白，分兩類①由αβγ　三個(gè)亞基組成三聚體，在膜受體與效應(yīng)器之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起中介作用；②小分子G蛋白,只具有G蛋白α亞基的功能，在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信

5、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,G蛋白偶聯(lián)受體為只含一條肽鏈的糖蛋白，N端在細(xì)胞外側(cè)，C端在細(xì)胞內(nèi)側(cè)，中段形成七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)和三個(gè)細(xì)胞外環(huán)和內(nèi)環(huán)，漿面第三個(gè)環(huán)能與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanylate binding protein）——G蛋白相偶聯(lián)，當(dāng)受體被激活時(shí)，Gα上GDP為GTP取代 GTP-Ga和Gβγ 影響酶活性 第二信使 蛋白激酶 生物效應(yīng)。,,,,,l G蛋白是跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子開(kāi)關(guān)

6、，Ga又分Gs、 Gi、 Gq與G12， Gs、 Gi通過(guò)增加或抑制AC活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度來(lái)影響PKA調(diào)節(jié)細(xì)胞功能,胰高血糖素,β腎上腺素能,ACTH,,受體激活 催化 Gs的GDP與GTP交,,換—— αs- GTP AC ATP cAMP,,,,βr復(fù)合體（與α亞基拮抗）,,,,（一）腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)通路,1、通過(guò)刺激或抑制型G蛋白,α2腎上腺素能,M2膽堿能,生長(zhǎng)激素抑制素,胰島

7、素,,受體激活則與Gi偶聯(lián)，抑制Ac活性,降低細(xì) 胞內(nèi)cAMP水平,cAMP是重要的第二信使，其對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是激活蛋白激酶A， PKA來(lái)實(shí)現(xiàn)的。,2、通過(guò)抑制型G蛋白,PKA是一種由四聚體（C2R2）組成的別構(gòu)酶。其中C為催化亞基，R為調(diào)節(jié)亞基。每個(gè)調(diào)節(jié)亞基有2個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)，催化亞基具有催化底物蛋白質(zhì)某些特定絲/蘇氨酸殘基磷酸化的功能。調(diào)節(jié)亞基與催化亞基結(jié)合時(shí)，PKA呈無(wú)活性狀態(tài)。當(dāng)4分子cAMP與2個(gè)調(diào)節(jié)亞基結(jié)

8、合后，調(diào)節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具有蛋白激酶活性，其過(guò)程需要Mg++。,cAMP 激活 PKA,,,多種蛋白質(zhì)絲/蘇氨酸磷酸化從而調(diào)節(jié)細(xì)胞物質(zhì)代謝,CREP的絲/蘇AA磷酸化 +DNA上CRE,靶基因轉(zhuǎn)錄,核內(nèi)組Pr、酸性Pr、胞漿內(nèi)核蛋白體Pr、微管Pr受體蛋白磷酸化，影響其功能,,,,CRE：cAMP反應(yīng)元件CREP ：cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白,（二）通過(guò)Gq激活磷脂酶Cβ信號(hào)通路,近年來(lái)的研究表明，體內(nèi)的

9、跨膜信息傳遞方式中還有一種以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）為第二信使的雙信號(hào)途徑。G蛋白偶聯(lián)受體可激活一條由磷酸酯酶C-β（PLC-β）介導(dǎo)的通路。該系統(tǒng)可以單獨(dú)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的許多反應(yīng)，又可以與cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)及酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)相偶聯(lián)，組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)。,促甲狀腺素釋放素,去甲腎素、ADH,內(nèi)皮素、II,,受體激活 + 特定G蛋白（Gqα）,,(+

10、)漿膜上磷酯酶Cβ亞基（PLC） 催化 磷脂酰肌醇,,,二磷酸（PIP2 ） 三磷酸肌醇（IP3）,,甘油二脂（DAG）,,,lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)鈣通道的IP3受體，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肌漿網(wǎng)釋Ca++ , 胞漿鈣增高；②與PKC結(jié)合，在DAG和膜磷脂共同誘導(dǎo)PKC的激活,IP3通路：,DAG通路：,DAG與Ca++ 能協(xié)調(diào)促進(jìn)PKC激活,PKC激活 靶蛋

11、白絲/蘇AA磷酸化 調(diào)節(jié)多種,,,生理活動(dòng) ——H外流 （Na/H交換Pr磷酸化）,,Ca++通道磷酸化 激活電壓依賴性鈣通通道 Ca++內(nèi)流,轉(zhuǎn)錄因子(ap-1,NF-kB)磷酸化—靶基因轉(zhuǎn)錄—細(xì)胞增殖,,,,,,,,Ca++作為第二信使啟動(dòng)多種細(xì)胞反應(yīng),鈣通路：,(+) β細(xì)胞—胰島素,觸發(fā)肌收縮,與鈣調(diào)蛋白結(jié)合（+）Ca++ -CaM激酶,,,,Ca++-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶通路：

12、 （Ca++-CaM－K）,鈣調(diào)蛋白為鈣結(jié)合蛋白，是細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)蛋白。CaM是一條多肽鏈組成的單體蛋白。人體的CaM有4個(gè)Ca++結(jié)合位點(diǎn)， Ca++與CaM結(jié)合，其構(gòu)象發(fā)生改變而激活Ca++-CaM-K。,Ca++-CaM可以磷酸化許多蛋白質(zhì)的絲/蘇氨酸殘基，使之激活或失活。Ca++-CaM激酶既能激活腺苷酸環(huán)化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速cAMP的生成又加速cAMP的降解，使信息迅速傳至細(xì)胞內(nèi)，又迅速消失，不

13、僅參與調(diào)節(jié)PKA的激活和抑制，還能激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性，在細(xì)胞的信息傳遞中起非常重要的作用。,總之：PKC通過(guò)對(duì)靶蛋白的磷酸化反應(yīng)而改變功能蛋白的活性和性質(zhì)，影響細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。 PKC對(duì)基因的活化過(guò)程可分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩個(gè)階段。PKC能使立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子 磷酸化，加速立早基因的表達(dá)。,立早基因多數(shù)為細(xì)胞原癌基因（c-fos, AP1/c-jun）

14、它們表達(dá)的蛋白質(zhì)壽命短暫（半衰期為1~2小時(shí)）具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。,(三）G蛋白其他磷脂酶途徑,激活磷脂酶A2－AA （PG、白三烯）,激活磷脂酶Ｄ－磷脂酸 （胞內(nèi)脂質(zhì)第二信使） 膽堿,（四）PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途徑,可被G蛋白和小G蛋白激活（見(jiàn)后）,（五）離子通道途徑,多種G蛋白耦聯(lián)受體同配體結(jié)合后能直接或間接地調(diào)節(jié)離子

15、通道活性，參與神經(jīng)、心血管功能調(diào)節(jié)。,二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,TPK在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用，并與腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系。細(xì)胞的TPK包括兩大類：①位于細(xì)胞膜上為受體型TPK，如胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體及某些原癌基因編碼的受體，它們均屬于催化型受體；②位于胞漿中為非受體型TPK，如底物酶JAK(just another kinase,另一類激酶)和某些原癌基因(src,yes等)編碼的TPK，它們常

16、與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。,細(xì)胞內(nèi)存在一些連接物蛋白(adaptor protein)，它們具有SH2結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源。SH2結(jié)構(gòu)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。磷酸化的受體通過(guò)連接物蛋白可偶聯(lián)其他效應(yīng)蛋白，這些效應(yīng)物蛋白本身具酶活性，故可逐級(jí)傳遞信息并將效應(yīng)級(jí)聯(lián)放大 非催化型受體酪氨酸殘基則被非受體型TPK磷酸化,（一）受體型TPK途徑,1、經(jīng)Ras蛋白激活的絲裂原活化蛋

17、白激酶（TPK-Ras-MAPK）途徑催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子——Grb2和SOS，使其活化，進(jìn)而激活ras蛋白。由于ras蛋白為多種 生長(zhǎng)因子信息傳遞過(guò)程所共有，因此又稱為Ras通路。,在哺乳動(dòng)物 已克隆出4個(gè)MAPK亞族：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK, 大絲裂原活化蛋白激酶BMK, c-JUN N端蛋白激酶JNK/應(yīng)激激活的蛋白激酶SAPK, p38 MAPK,Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，

18、由原癌基因ras編碼而得名。它的性質(zhì)類似于G蛋白中的Ga亞基，它的活性與其結(jié)合GTP或GDP直接有關(guān)，Ras與GDP結(jié)合時(shí)無(wú)活性，但磷酸化的SOS可促進(jìn)GDP從Ras脫落，使Ras轉(zhuǎn)變成GTP結(jié)合狀態(tài)而活化。Ras蛋白的分子量為21KD，故又名p21蛋白，因其分子量小于與七個(gè)跨膜受體偶聯(lián)的G蛋白，也被稱作小G蛋白?；罨腞as蛋白可進(jìn)一步活化Raf蛋白。,Raf蛋白具有絲/蘇氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有絲分裂原活化蛋白

19、激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）系統(tǒng)。導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、或c-jun N端粒酶（JNK)/應(yīng)激激活的蛋白激酶（SAPK)激活，①激活的ERK可促進(jìn)胞漿靶蛋白磷酸化或調(diào)節(jié)其蛋白激酶的活性，②更重要的是激活的ERK可進(jìn)入核內(nèi)，促進(jìn)多種轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性。,（生長(zhǎng)因子等可激活ERK,激活JNK/SAPK p38MAPK主要是應(yīng)激原和促炎細(xì)胞因子）,2、經(jīng)磷脂酶Cγ

20、激活蛋白激酶C,受體TPK的磷酸化酪氨酸與含SH2區(qū)結(jié)構(gòu)域的PLCγ 結(jié)合并活化PLCγ，水解PIP2 生成 IP3和DAG，PKC調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)。,3、激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）,PI3K由調(diào)節(jié)、催化二亞單位組成二聚體，可被G蛋白激活，其催化亞單位可使磷脂酰肌醇的羥基磷酸化，其產(chǎn)物PIP2激活PDK,PDK再激活PKB,在胰島素調(diào)節(jié)糖代謝起重要作用，并在細(xì)胞存活、抗凋亡及代謝中發(fā)揮重要作用.,4、受體TPK 激活 AC

21、 cAMP—PKA活化,,,靶蛋白磷酸化,靶基因轉(zhuǎn)錄,,,,調(diào)控細(xì)胞功能,,（二）非受體TPK途徑,IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受體無(wú) TPK活性，借助胞內(nèi)一類具激酶結(jié)構(gòu)的連 接蛋白JAKS（janus kinase）完成信息轉(zhuǎn)導(dǎo),JAKs家族分子內(nèi)均有SH2結(jié)構(gòu)域,配體 + 非催化型受體 （+）各自的JAKs并與其結(jié)合 激 活 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和

22、轉(zhuǎn)錄激活因子（Signal transducers and activators of transcription，STAT）并結(jié)合。在JAK催化下，STAT中酪氨酸磷酸化，結(jié)合成STAT二聚體移入核內(nèi) 基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，故又稱JAK-STAT信號(hào)通路。在JAK-STAT通路中，激活后的受體可與不同的JAKs和不同的STAT相結(jié)合，故該途徑傳遞信號(hào)更具多樣性和靈活性。,,,,三、受體絲/ 蘇氨酸激酶,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

23、-β(TGF-β)+受體(含絲/蘇氨酸激酶域),,磷酸化基因調(diào)控因子(Smad),,,,啟動(dòng)基因表達(dá)，靶基因轉(zhuǎn)錄。,+Smad 細(xì)胞核 DNA特定位點(diǎn),該受體家族有近20個(gè)成員，配體包括TGF-β，活化素家族、骨形發(fā)生蛋白家族等?？烧{(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化及激活細(xì)胞凋亡。,四、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,GC激活過(guò)程與AC不同，GC的激活間接依賴Ca++。Ca++通過(guò)激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水

24、解成花生四烯酸，再成生前列腺素而激活GC。,l   激素 + 受體 激活 GC GTP cGMP 激活 PKG 有關(guān)酶類，絲/蘇氨酸磷酸化—生物效應(yīng)，PKG為一單體酶，分子中有一個(gè)cGMP結(jié)合位點(diǎn)。NO作為神經(jīng)信息物質(zhì)在平滑肌細(xì)胞中可激活GC， 導(dǎo)致血管平滑 肌松弛，臨床硝酸甘油可自發(fā)產(chǎn)生NO，松弛血管平滑肌，使血管擴(kuò)張.,,,五、腫瘤壞死因子受體途徑,TNF受體家族

25、至少12個(gè)成員，為I型膜蛋白，TNF受體家族中的Fas蛋白（膜受體）可與淋巴細(xì)胞表面Fas配體（Fas ligand或CD95）結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 TNF被稱為死亡因子（death factor）, 介導(dǎo)它們誘導(dǎo)凋亡作用的受體被稱為死亡受體（DR）。激活的受體通過(guò)與多種具有死亡域的受體連接蛋白結(jié)合，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體（DISC），同時(shí)激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。,TNFa與受體結(jié)合還能激活多種磷脂酶PLC、PLD，PL

26、A2等，并可激活轉(zhuǎn)錄因子NF－κB，保護(hù)細(xì)胞免于凋亡.,六、核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,一些脂溶性胞外信號(hào)如類固醇激素能彌散進(jìn)入胞內(nèi)，核內(nèi)受體結(jié)合，在核內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄，稱為核受體。,Ⅰ型核受體——定位在胞漿或胞核穿梭Ⅱ型核受體——定位在胞核,,1、類固醇受體家族 目前已知通過(guò)核受體調(diào)節(jié)的激素有糖、鹽皮質(zhì)激素，雄、雌、孕激素，甲狀腺素，1.25（OH）2D3等，除甲狀腺素外均為類固醇化合物，胞內(nèi)受體又可分核內(nèi)受體

27、和胞漿內(nèi)受體。,胞漿受體未與配體結(jié)合前與HSP結(jié)合，處非活化狀態(tài)，配體與受體結(jié)合后，移入核內(nèi)與激素反應(yīng)元件（HRE）結(jié)合，增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄,2、甲狀腺素受體家族（甲狀腺素、VitD、維 甲酸受體） 受體位于核內(nèi)(與共遏蛋白結(jié)合），配體入核激活受體（共遏蛋白脫落），以同源或異源二聚體形式與靶基因中的HRE結(jié)合，募集RNA聚合酶、共激因子等促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病,信息傳遞系統(tǒng)是一個(gè)十分復(fù)雜的

28、網(wǎng)絡(luò)，在每個(gè)層次上都受到嚴(yán)密的調(diào)控，控制細(xì)胞幾乎所有生命活動(dòng)，其中任何一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都會(huì)影響細(xì)胞功能代謝而造成疾病.,,●細(xì)胞信號(hào)通路異常 ▲信號(hào)起始環(huán)節(jié)異常 配體與受體數(shù)量和功能 ▲信號(hào)中繼環(huán)節(jié) G蛋白異常 ▲信號(hào)效應(yīng)環(huán)節(jié) 信號(hào)靶分子功能失調(diào) ▲信號(hào)終止環(huán)節(jié)●信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與炎癥●信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與糖尿病●腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,一、受體異常與疾病,受體下調(diào)或減敏——下調(diào)為受體數(shù)量減少，　　減敏

29、為對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失。,受體上調(diào)或增敏——靶細(xì)胞對(duì)配體刺 激反應(yīng)過(guò)度,編碼受體基因突變,受體數(shù)量改變,受體功能異常,,,發(fā)生在生殖細(xì)胞－遺傳性受體病發(fā)生在體細(xì)胞－與腫瘤有關(guān),,（一）遺傳性受體病——編碼受體的基因突變使　　　受體缺失、結(jié)構(gòu)異?；蚬δ芨淖兌鸬募膊?（1）、家族性高膽固醇血癥（FH）,常染色體顯性遺傳，基因突變至低密度脂蛋白（LDL）受

30、體缺失，數(shù)量減少或功能常，對(duì)LDL清除下降，血漿LDL增高，易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。,１、受體缺陷導(dǎo)致疾病,正常時(shí)在肝細(xì)胞及肝外組織的細(xì)胞膜表面廣泛存在著低密度脂蛋白（LDL）受體，它能與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結(jié)合，并經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)受體與LDL解離，再回到細(xì)胞膜，而LDL則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇，供給細(xì)胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。,,純合子FH——編碼受體的等位基因均缺陷，LDL可高于正常6倍

31、，兒童期可出現(xiàn)冠脈狹窄，20歲前可死亡。,雜合子FH——編碼LDL受體的單個(gè)基因缺陷，患者LDL受體量為正常人的一半，血漿LDL含量約為正常人的2-3倍，常于40-50歲出現(xiàn)冠心病。,按LDL受體突變類型分：,（1）受體合成障礙——不能編碼正常受體 蛋白，受體數(shù)量下降,（2）受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙——轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)的基因突 變，影響受體翻譯后加工過(guò)程，使受 體前體成熟障礙，轉(zhuǎn)移到胞膜的

32、受體 量減少,（3）受體與配體結(jié)合障礙——受體與配體 結(jié)合區(qū)的堿基缺失或點(diǎn)突變，缺陷的 受體不能與配體結(jié)合,（4）體內(nèi)吞缺陷——受體與LDL受體結(jié) 合后不能聚集并內(nèi)吞入細(xì)胞,（2）家族性腎性尿崩（腎小管對(duì)ADH反應(yīng)低下為腎性尿崩，中樞性尿崩癥是由于ADH分泌減少，由遺傳性ADH受體異常為家族性腎性尿崩，患者血ADH水平正常但表現(xiàn)出該激素缺少癥狀，是ADH

33、受體減少或缺陷以至ADH不能發(fā)揮作用）,編碼ADH受體基因位于X染色體，故為X連鎖遺傳，機(jī)制涉及傳導(dǎo)通路為cAMP途徑，基因突變使ADH受體合成減少或胞外環(huán)結(jié)構(gòu)異常 ADH對(duì)遠(yuǎn)曲小管集合管刺激作用下降，患者口渴、多飲、多尿等，多在1歲內(nèi)發(fā)病。,（3）、甲狀腺素抵抗綜合征——靶細(xì)胞對(duì)激素反應(yīng)低下或喪失而引起的一系列病理變化,編碼β型受體的基因突變——有缺陷的受體不能與T3結(jié)合，外周組織對(duì)甲狀腺素抵抗，臨床上相應(yīng)激素反應(yīng)減弱，甲狀腺

34、機(jī)能低下，但循環(huán)血中該激素水平升高，可影響生長(zhǎng)發(fā)育。,２、受體過(guò)度激活所致疾病,,促甲狀腺素受體（TSHR）激活型突變， TSHR+TSH　　　　　甲狀腺增殖,甲狀腺素過(guò)度分泌，甲亢,,激活Gs-AC-cAMP-PKA通路,激活Gq-PLC-DAG-PKC通路,（二）自身免疫性受體病——體內(nèi)產(chǎn)生抗受體 的自身抗體引起的疾病,刺激型抗體——細(xì)胞對(duì)配體的反應(yīng)增強(qiáng) 阻斷型抗體——干擾配體與受體結(jié)合，

35、 靶細(xì)胞反應(yīng)低下,1、重癥肌無(wú)力,患者產(chǎn)生抗Ach受體抗體（胸腺上皮及淋巴細(xì)胞有n-Ach受體結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)—機(jī)體產(chǎn)生抗Ach受體抗體），抗n-Ach受體抗體通過(guò)干擾Ach與受體的結(jié)合，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)未梢釋放的Ach不能充分與運(yùn)動(dòng)終板上的n-Ach受體結(jié)合，使興奮不能正常傳遞影響肉收縮。,2、自身免疫性甲狀腺病,促甲狀腺素（TSH）作用于甲狀腺細(xì)胞膜,TSH受體經(jīng) Gs—Ac—cAMP,Gq—P

36、LC—DG和IP3-PKC,,,,甲狀腺素分泌,,自身免疫性甲狀腺病TSH受體抗體分兩種：,（1）TSH刺激性受體抗體，和受體結(jié)合起模 擬TSH作用，激活G蛋白，促進(jìn)腺體（促甲狀腺生長(zhǎng)免疫球蛋白（TGI）生長(zhǎng)，甲狀腺素分泌—甲亢（彌散性甲狀腺腫者可檢出此抗體）,（2）阻斷性受體抗體（橋本氏癥患者—慢性 淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎），和受體結(jié)合 減少 TSH與受體結(jié)合，抑制甲狀腺素分泌—甲低,（三）繼發(fā)性受體異常 — 受體數(shù)量及

37、親和力因 配體的含量、PH、細(xì) 胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力及膜磷脂的環(huán)境等 變化所發(fā)生的繼發(fā)性改變,如心衰時(shí)β1受體減敏—抑制心收縮力— 心衰,長(zhǎng)期用異丙腎上腺素（過(guò)高濃度可使受體下調(diào)）—β受體減敏—支氣管平滑肌對(duì)藥物反應(yīng)底下.,,,,,二、G蛋白異常與疾病 （中繼環(huán)節(jié)）,G蛋白是跨膜信號(hào)傳遞過(guò)程中一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)換蛋白，相當(dāng)于信號(hào)傳遞通路中的“分子開(kāi)關(guān)”。,,霍亂弧菌分泌活性極強(qiáng)（Gsa仍可與GTP結(jié)合），外毒素干擾細(xì)

38、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要使GTP酶失活，不能水解GTP生成GDP，Gsa處于不可逆激活狀態(tài)，刺激AC生成cAMP（大于正常100倍），使小腸上皮膜Pr構(gòu)型變化——嚴(yán)重脫水（腹瀉、吐）、電介質(zhì)紊亂循環(huán)衰竭，嚴(yán)重者死亡。,（一）霍亂——急、烈性腸道傳染病,（二）假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP）—— —靶器官對(duì)PTH反應(yīng)低下,為遺傳性疾病,（+）遠(yuǎn)曲小管重吸Ca++,PTH + Ga Ac —cAMP,,（+

39、）1.25（CH）2D3,（+）骨鈣動(dòng)員,（—） 遠(yuǎn)曲小管P的重吸收,,,,PHP A型——編碼Gsa等位基因的單個(gè)基因 突變導(dǎo)致PTH受體與AC間信 號(hào)脫偶聯(lián).,PHP B型——機(jī)制不明，僅對(duì)PTH抵抗， Gs正常.,（三）肢端肥大癥和巨人癥,N ：生長(zhǎng)激素釋放激素 （+）

40、 Gs Ac cAMP GH分泌,,,,,,生長(zhǎng)抑素,,腺垂體瘤 編碼Gs的基因突變 （—） GTP酶， Gs持續(xù)激活 Ac cAMP GH過(guò)度分泌——肢端肥大 ——巨人癥,,,,,,三、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄

41、因子異常與疾病,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞分子種類很多，它們的量的變化會(huì)影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物效應(yīng)，改變細(xì)胞的功能代謝，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。,（一）NO與缺血再灌流損傷 （NO可作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子）,心肌缺血 （+）NO合成酶 NO AG cGMP （+） PKG 調(diào)節(jié)血管張力,,,,,,,,（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎癥炎癥啟動(dòng)首先是炎癥細(xì)胞的激活，炎細(xì)胞包括：

42、內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、中性粒和血小板等，它們釋放炎癥介質(zhì)，可進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞，使炎癥反應(yīng)放大。參與炎癥調(diào)節(jié)的激素、細(xì)胞因子、體液因子和粘附分子等構(gòu)成復(fù)雜的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與炎癥的啟動(dòng)、放大和反應(yīng)密切相關(guān)。,核因子κ B 與炎癥,核因子κB（NF-κB）體系主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。,NF-κB系統(tǒng)的最早發(fā)現(xiàn)源于研究產(chǎn)生免疫球蛋白

43、κ亞基，（NF-κB包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白如Rel A等），為B細(xì)胞中一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的κB序列特異性結(jié)合的核蛋白因子。并存在于多種基因的啟動(dòng)子中，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長(zhǎng).,NF-κB能被LPS、IL-1、TNFa等所激活，靜息時(shí)NF-κB與其抑制性蛋白IκB 結(jié)合，以無(wú)活性的形式存在于胞漿。信號(hào)受體通過(guò)接頭蛋白激活NF-κB激酶（NIK)，NIK是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，可磷酸化IκB激酶（I

44、KK)，后者使IκB磷酸化，導(dǎo)致IκB與NF-κB解離， NF-κB進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)多種基因，包括細(xì)胞因子（IL－2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、趨化因子、某些黏附分子、脂質(zhì)炎癥介質(zhì)及誘導(dǎo)性NO合成酶等的表達(dá)，參與并放大炎癥反應(yīng)，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。,許多炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中存在一個(gè)或多個(gè)κB序列，活化的NF-κB可單獨(dú)或與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同，參于上述基因的誘導(dǎo)表達(dá)，形成正反饋調(diào)節(jié)。,病原體識(shí)別和炎癥反應(yīng)啟動(dòng)：

45、 　　Toll樣受體（Toll－like receptor,TLRs),同果蠅Toll樣蛋白相似命名，含轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)結(jié)構(gòu)（TIR）,是一類病原體識(shí)別相關(guān)受體。人類有10種以上TIR，每種TIR可識(shí)別不同細(xì)菌或病毒產(chǎn)物。在病原體感染引起的免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用，目前了解較多是LPS通過(guò)其受體啟動(dòng)激活炎癥細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。LPS受體是TLR4、CD14和MD-2的復(fù)合物。LPS+TLR4 、通過(guò)MyD88，激活I(lǐng)RAK(IL-1 受

46、體連接蛋白激酶）和TRAF6,啟動(dòng)炎癥細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路。,TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：,TLR＋配體,,MyD88,,Tpl2 MAKP ERK,,,TAK1（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活的激酶）,,P38／JNK,NIK（NFκB誘導(dǎo)激酶） 磷酸化IκBa NFκB激活 入胞核 啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄,,,,,,炎癥接聯(lián)反應(yīng),,,,,,,激活PLC-PKC信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路,激

47、活磷脂酶A2產(chǎn)生AA及其衍生物,,,,,,白細(xì)胞黏附分子整合素β１、L-選擇素表達(dá),血管內(nèi)皮表達(dá)VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素,P 101 圖,IRAK TRAF6,,,,,,,炎癥,,IL-1/6/8、TNF－α、IFN-β、NO、 AFP,,TNF受體,,,,,,四、多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病,疾病的發(fā)生可先后或同時(shí)涉及多個(gè)信息分子并影響多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失衡，促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。,（一）細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常

48、與糖尿病,I型糖尿病 —患者胰島素分泌不足,II型糖尿病 —非胰島素依賴性糖尿病,患者血糖增高，血胰島素可正常，細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)低下，即對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，80%患者肥胖,細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)胰島素的生理功能,胰島素受體（IR）由αβ亞基組成，無(wú)活性時(shí)以二聚體存在於胞膜，胰島素結(jié)IR+TPK激活 結(jié)胰島素受體底物（IRS）+磷酸肌醇3激酶（PI3K）+磷酸肌醇依賴蛋白激酶（PDK）+PKC 使糖原合成激酶3（GSK3）活化，促進(jìn)糖原合成。

49、 PDK+PKB（Akt）——GSK3和 p70S6K 促進(jìn)GS攝取 IR-p +Grb2/SoS——Ras-Raf-MEK-MAPK系統(tǒng)使細(xì)胞增殖,PI3K使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)移位至胞膜，促進(jìn)對(duì)GS攝取 （圖3-15 p68 ),1、胰島素生成不足,多種自身抗體（GAD、ICA等）病毒（風(fēng)疹、腮腺、脊灰）遺傳缺陷（HLA抗原異常）,2、IR改變 IR數(shù)量不足IR與胰島素親和力下降受體活性減低,

50、,胰島受損分泌,,,胰島素抵抗,（1）遺傳性胰島素抵抗——受體基因突變,①突變可導(dǎo)致受體合成障礙②受體與配體親和力降低③受體TPK活性降低，磷酸化酪氨　　酸能力減弱，靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)喪失。,（2）自身免疫性胰島素受體異常,（3）繼發(fā)性胰島素受體異常,血中存在抗胰島素受體抗體，與受體結(jié)合后可阻斷胰島素同受體的結(jié)合，除糖尿病外，患者合并其他自身免疫性疾病,高胰島素血癥使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，引起靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)更下降，出現(xiàn)糖尿病癥狀。,

51、3、受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,PI3K是作為傳遞受體TPK活性到調(diào)節(jié)絲/蘇AA蛋白激酶偶聯(lián)反應(yīng)的分子開(kāi)關(guān)，PI3K基因突（目前發(fā)現(xiàn)有PI3K的p85調(diào)節(jié)基因突變），使胰島素對(duì)PI3K的激活作用減弱，產(chǎn)生胰島素抵抗。,PI3K通路：活化的PI3K產(chǎn)生第二信使（＋）絲/蘇氨酸激酶PDK1 磷酸化PKB、PKC等激酶，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖代謝。,,Grb-2激活的Ras通路：Grb-2可作為接頭蛋白通過(guò)Sos激活Ras

52、 Raf MAPK通路的激活 糖原合成、細(xì)胞增值,,,,Cbl通路：胰島素與IR結(jié)合可磷酸化Cbl(原癌基因）＋CrKII/C3G復(fù)合物 TC10 肌動(dòng)蛋白 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),,,,,胰島素作為信息分子可作用多條信息傳遞途徑，其與膜受體結(jié)合后通過(guò)IRS激活PI3K，還可激活ras途徑，可激活Cbl通路，亦可激活PLC分解PIP2產(chǎn)生IP3和DAG

53、，進(jìn)一步活化PKC，另外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可發(fā)生在多個(gè)環(huán)節(jié)，致疾病發(fā)生發(fā)展.,（二）心肌肥厚和心衰,高血壓,心負(fù)荷過(guò)重 機(jī)械刺激 牽拉,,,心輸出量減少 體液系統(tǒng)激活 化學(xué)刺激,信號(hào),,,,,,,,,心肌肥厚心肌重構(gòu)細(xì)胞凋亡,,,心衰,,（胺、II、醛、加壓素、ET等）,AngII、去甲等信號(hào),JAK－STAT,心肌RNA合成 　胞漿Ca2+ 膠原纖維,,

54、,心肌肥大心衰,,,,,,,Ras-MAPK,PLC－PKC通路,PI-3K-PKB,cAMP-PKA,,,,,β －AR下調(diào),凋亡信號(hào)增強(qiáng),,,Ca++通路,（三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤,細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化受精細(xì)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，細(xì)胞癌變基本特征是生長(zhǎng)失控（高增殖）與分化異常（低分化），細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖是由兩大類基因來(lái)調(diào)控的，一類是正調(diào)節(jié)信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖并阻止其發(fā)生終末分化，調(diào)控失常時(shí)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)，現(xiàn)已知多數(shù)癌基因起這一作

55、用.,另一類為負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)，抑制增殖，促進(jìn)分化、成熟和衰老或凋亡，抑癌基因則在這方面發(fā)揮作用。這兩類信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)引互拮抗，維持平衡，對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和衰亡進(jìn)行精確地調(diào)控。腫瘤的發(fā)生常伴有癌基因的活化，大多數(shù)癌基因產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成份。它們可從多個(gè)環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與增殖。,癌基因——凡是能編碼生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)因子受體，細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信息傳遞分子，以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的基因（均應(yīng)歸屬于

56、這一范疇）。,腫瘤早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變，造成調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控、分化受阻或凋亡障礙；晚期可能是控制細(xì)胞黏附及運(yùn)動(dòng)的基因改變使腫瘤轉(zhuǎn)移性增高。,分類：,1、src　家族 src、abl、fgr 、fes、yes、tym、lyn，含有相似的基因編碼結(jié)構(gòu)，產(chǎn)物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。,2、ras家族 H-ras、K-ras、N-ras，它們之間核苷酸序

57、列變化較大，但編碼的蛋白都為P21，位于質(zhì)膜內(nèi)面，P21可與GTP結(jié)合，有GTP酶活性，并參于cAMP調(diào)節(jié)。,3、myc家族 c-myc、N-myc、fos等編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄,4、sis家族 僅sis一成員 編碼P28，與PDGF結(jié) 構(gòu)十分相似，可刺激間 葉組織細(xì)胞增殖,5、myb家族 myb和myb-ets兩個(gè)成員，編碼核蛋白，能與DNA結(jié)合，為核內(nèi)一種轉(zhuǎn)錄因子,（1）生長(zhǎng)因子生

58、成增多 如sis基因表達(dá)產(chǎn)物與PDGF高度同源，人c-sis基因編碼的P28蛋白和血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）的β鏈同源，當(dāng)sis基因表達(dá)產(chǎn)物與PDGF一樣形成二聚體后，作用于PDGF受體，使細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂酰肌醇在相應(yīng)激酶催化下，生成PIP2，后者在磷脂酶C作用下水解成DG和IP3并激活蛋白激酶C，使受體細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，c-sis表達(dá)蛋白P28和PDGF一樣能促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。,１、促細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng),目前已知與惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)的生長(zhǎng)因

59、子有：PDGF、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-2（TGF-2）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、類胰島素生長(zhǎng)因子I（IGF I）等，這些因子的過(guò)度表達(dá)，勢(shì)必連續(xù)不斷作用于相應(yīng)的受體細(xì)胞，造成大量生長(zhǎng)信號(hào)的持續(xù)輸入，從而使細(xì)胞增殖失控。,（2）促細(xì)胞增殖因子受體增加 酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）是多種生長(zhǎng)因子受體及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物，它們同生長(zhǎng)因子結(jié)合后可啟動(dòng)Ras-MEK-ERK、PLC-DAG-PKC、PI-3K-P

60、KB等多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)癌基因表達(dá).,如erb B癌基因編碼產(chǎn)物同EGF受體同源，通過(guò)模擬生長(zhǎng)因子的功能受體起到促增殖作用。在人乳腺癌、肺癌、 胰腺癌、和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)EGF受體和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）受體的過(guò)度表達(dá)，在卵巢腫瘤可見(jiàn)PDGF受體高表達(dá).,（3）表達(dá)蛋白激酶類 如src癌基因產(chǎn)物有TPK活性，催化酪氨酸磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖，abl等編碼非受體TPK或絲/蘇氨酸磷酸化影響細(xì)胞導(dǎo)過(guò)程，fos、ra

61、f編碼絲/蘇氨酸蛋白激酶類產(chǎn)物，使MAPK磷酸化，促進(jìn)核內(nèi)基因表達(dá)。,,（5）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白改變 myc、fos、jun表達(dá)蛋白定位于胞核內(nèi)，能與靶基因的調(diào)控元件結(jié)合，直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性，起轉(zhuǎn)錄因子作用，這些蛋白通常在細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子刺激時(shí)迅速表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂。,（4）表達(dá)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類 ras基因編碼ras 蛋白與GTP結(jié)合而激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。,2、抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱,生長(zhǎng)抑制因子受體的減少、喪失以及受體后的信

62、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，使細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失——腫瘤。,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有抑制增殖及誘導(dǎo)凋亡的作用，其受體（TβR）具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性：,受體＋配體 Smad磷酸化 移入核內(nèi),,,,調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄 誘導(dǎo)細(xì)胞周期素依賴性激酶4（CDK4）抑制因子表達(dá)，阻止細(xì)胞于G1期。,,3、抑癌基因的突變（丟失或失活）可導(dǎo) 致細(xì)胞生長(zhǎng)失控,抑癌基因的正常功能主要抑制細(xì)胞分裂增殖，它

63、可通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期信號(hào)調(diào)控和細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響而發(fā)揮其功能。（其可發(fā)出抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)，使細(xì)胞停留在G1期或使細(xì)胞按既定程序分化、衰老、死亡）在腫瘤細(xì)胞中本應(yīng)處于活化狀態(tài)的細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如DNA破壞所激活的凋亡通路則往往傳導(dǎo)信號(hào)受阻，腫瘤生長(zhǎng)失控。,常見(jiàn)抑癌基因,1、P53 是一種核內(nèi)磷酸化蛋白， 是與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，393氨基酸組成，以四聚體形式存在。,一旦細(xì)胞DNA遭到損害， P53蛋白與基因的DN

64、A相應(yīng)部位結(jié)合，起特殊轉(zhuǎn)錄因子作用，活化P21基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞停滯于G1期； ②抑制解鏈酶活性；③參與DNA復(fù)制與修復(fù)（與復(fù)制因子A）；④誘導(dǎo)細(xì)胞自殺，如果修復(fù)失敗，P53蛋白即啟動(dòng)程序性死亡過(guò)程誘導(dǎo)細(xì)胞自殺，防止細(xì)胞惡變。,P53基因功能：①監(jiān)控著基因的完整性，,2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因） 編碼蛋白為p105，控制視網(wǎng)膜細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育以及視覺(jué)細(xì)胞的分化，其一旦缺失可形成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤，Rb基

65、因的抑癌作用具有一定的廣泛性。,Rb基因?qū)δ[瘤的抑制作用與轉(zhuǎn)錄因子（E-2F）有關(guān)。E-2F是一類激活轉(zhuǎn)錄作用的活性蛋白，在G0、G1期，非磷酸化的Rb蛋白與E-2F結(jié)合成復(fù)合物，使E-2F處于非活化狀態(tài)；在S期，Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離，細(xì)胞立即進(jìn)入增殖階段。當(dāng)Rb基因發(fā)生缺失或突變，喪失結(jié)合、抑制E-2F的能力，細(xì)胞增殖活躍，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。,受體異常與疾病（信號(hào)起始環(huán)節(jié)）,遺傳性疾受體病病,家族性高膽固醇癥,家族性腎性尿崩

66、,甲狀腺抵抗綜合癥,自身免疫性受體病,重癥肌無(wú)力,自身免疫性甲狀腺炎,G蛋白異常與疾?。ㄐ盘?hào)中繼環(huán)節(jié)）,霍亂,假性PTH減退癥,肢端肥大癥和巨人癥,胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)錄因子異常與病,炎癥,缺血－再灌損傷,多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 障礙與疾病,糖尿病,腫瘤,繼發(fā)性受體異常,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病防治,目前研究較集中的是抑制酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。由于85%與腫瘤相關(guān)的原癌基因和癌基因產(chǎn)物是TP

67、K，且腫瘤時(shí)TPK活性常常升高，故以TPK為靶分子可阻斷細(xì)胞增殖。,（1）采用單抗阻斷配體與受體TPK結(jié)合，目前EGF受體的單抗已用于腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)治療。,赫賽汀（Herceptin）是通過(guò)影響細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用的單抗，目前已用于晚期乳腺癌的治療。,機(jī)制是：在細(xì)胞表面存在一種由原癌基因HER- 2/neu所編碼的受體，為表皮生長(zhǎng)因子-2受體（EGFR-2），該受體也具有酪氨酸激酶活性， 介導(dǎo)與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

68、；當(dāng)該受體過(guò) 表達(dá)而激活，導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖。,研究表明EGFR-2在乳腺癌等有過(guò)表達(dá)，而在正常乳腺細(xì)胞則不表達(dá)或低表達(dá)，Herceptin為針對(duì)EGFR-2的單抗，通過(guò)與乳腺癌細(xì)胞表面EGFR-2特異性的結(jié)合而封閉生長(zhǎng)因子與EGFR-2的結(jié)合，從而阻斷生長(zhǎng)因子刺激信號(hào)的傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤生長(zhǎng)的作用。,（2）抑制TPK的催化活性 格列衛(wèi)（ST-571）是一種2-苯胺嘧啶衍生物，它可選擇性地抑制相關(guān)的酪氨酸激酶，從而達(dá)到治療某些腫

69、瘤的目的。目前已在慢粒、胃腸間質(zhì)性肉瘤和慢性髓性白血病（CML）治療中取得成功。,,機(jī)制是：在胃腸間質(zhì)性肉瘤細(xì)胞表面存在一種由原癌基因c-kit表達(dá)的抗原CD117，該抗原屬酪氨酸激酶受體胞外區(qū)部分，由于c-kit發(fā)生突變導(dǎo)致該受體過(guò)表達(dá)，不斷把增殖信號(hào)傳入，引發(fā)細(xì)胞無(wú)序的增殖和凋亡的抑制；ST-571可結(jié)合c-kit的胞內(nèi)酪氨酸激酶功能區(qū)的ATP位點(diǎn)，阻斷磷酸基團(tuán)由ATP向蛋白質(zhì)底物酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)移，從而抑制c-kit信號(hào)傳導(dǎo)通路而產(chǎn)