細胞通訊與信號轉導

1、第十一章細胞通訊與信號轉導Cell Communication & Signaling,細胞生活在社會中單細胞：細胞與環(huán)境多細胞：細胞與細胞、與環(huán)境,細胞生存要求它們能感知環(huán)境中信號，并對之作出反應。多細胞生物的不同細胞之間需要協調互相關系，共同應對環(huán)境信號。這些需求通過細胞通訊和信號轉導實現。,細胞通訊： 細胞之間可以通過分泌信號分子或直接 接觸而相互實施調控。 細胞信號轉導： 細胞感受環(huán)境信號

2、、把這種信號轉導入 細胞內，并做出反應的過程。,酵母對鄰近細胞釋放的交配因子發(fā)生反應而形成朝向因子源頭的突起 shmoos,卵子受精引發(fā)胞質溶膠鈣離子快速增加，并形成從精子進入部位向整個細胞播散的鈣波。這個鈣波刺激質膜發(fā)生改變，防止其他精子進入，并啟動受精卵發(fā)育受精中得鈣波,信號： 物理性－光、溫度、壓力、輻射等 化學性－激素、生長因子、細胞因子、

3、 神經遞質、氣體等細胞信號轉導： 細胞感受環(huán)境信號、把這種信號轉導入細胞內，并做出反應的過程。細胞信號轉導是細胞對環(huán)境做出反應及細胞之間相互通訊、調控的手段。,,,細胞對信號的反應:,1.細胞質：蛋白質活性改變2.細胞核： 基因表達改變- 轉錄出新的或更多的蛋白質,細胞信號轉導的研究內容,對環(huán)境作出反應：皮膚黑素細胞在紫外線照射下黑色素生成增多視網膜視桿細胞的感光作用細胞之間的通訊

4、：心肌細胞的同步跳動運動神經末梢對肌肉的支配雄激素對靶細胞的作用中性粒細胞的趨化運動,上世紀90年代以來信號轉導研究領域獲諾貝爾獎的科學家,1991，Nelzer和sokmann：離子通道1992，Krebs和Fisher： 糖原代謝中蛋白質的可逆磷酸化1994，Gilman和Rodbell： G蛋白信號傳導1998, Palmer，NO的信號傳導2003年，Agre 和MacKinnon，水通道和離子通道,第一節(jié)

5、 細胞通訊與信號轉導的基本知識第二節(jié) 受體及其信號轉導途徑第三節(jié) 細胞信號轉導的調節(jié)第四節(jié) 細胞信號轉導途徑之間的 相互作用,第一節(jié) 細胞通訊與信號轉導的基本知識,一、細胞通訊的分類二、細胞通訊與信號轉導系統(tǒng)的構成三、細胞通訊與信號轉導的一些特點,一、細胞通訊的分類 1. 接觸依賴型 2. 旁分泌型 3. 突觸型 4. 內分泌型 5. 自分泌型 6. 間隙連接型,

6、1. 接觸依賴型,2. 旁分泌型,3. 突觸型,5. 自分泌型,4. 內分泌型,6. 間隙連接型,GAP JUNCTION,AUTOCRINE,細胞通訊的分類(信號發(fā)放細胞-靶細胞),1. 接觸依賴型 錨著于質膜上的信號分子直接接觸靶細胞質膜 上受體。如膜抗原遞呈分子被免疫細胞識別。2. 旁分泌型 信號釋放至附近基質，

7、作用于局部。如生長因子。3. 突觸型 信號為神經遞質，釋放至突觸間隙，作用于突觸后 膜（另一個神經元）。如乙酰膽堿與其受體。4. 內分泌型 信號為激素，經血液作用于全身靶細胞。如性激 素與其受體。5. 自分泌型 信號釋放至周圍基質，作用于自身。如細胞因子。6. 間隙連接型 信號經縫隙連接作用于相鄰細胞。如cAMP。,二、細胞

8、通訊與信號轉導系統(tǒng)的構成 信號轉導的基本模式: 細胞外信號分子被細胞的信號接收裝置(受體)所感知,然后細胞內的信號轉導裝置(一系列信號轉導蛋白)被依次激活,信號借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白(參與代謝的酶、基因調節(jié)蛋白、細胞骨架蛋白等)被激活，由此引起細胞的各種反應。,二、細胞通訊與信號轉導系統(tǒng)的構成,信號接收裝置,信號轉導裝置,靶蛋白,信號分子,效應,二、細胞通訊與信號轉導系統(tǒng)的構成信號轉導系統(tǒng)的構成：1. 信

9、號接收裝置2. 信號轉導裝置3. 第二信使,,信號接收裝置: 入室線座(電信號) -膜受體信號轉導裝置: 座機 -轉導蛋白信號傳出裝置: 聽筒(聲音) -第二信使,信號：黃體生成素細胞：睪丸間質細胞反應：雄激素生成增多,細胞信號轉導模式圖,受體: 位于細胞膜表面或細胞內部的一類特殊蛋白質,能特異地識別信號分子(配體),并以很高的親和力與之結合,從

10、而啟動細胞內信號轉導通路。1. 細胞表面受體(膜受體)－其配體為水溶性2. 細胞內受體（核受體）－其配體為脂溶性,信號接收裝置-受體 receptors,信號接收裝置-受體 receptors細胞表面受體 (膜受體membrane receptors) －其配體為水溶性2. 細胞內受體 （核受體nuclear receptors） －其配體為脂溶性,膜受體種類： 1. 離子通道偶聯受體

11、 存在于電興奮性細胞（神經、肌肉細胞）之間的突觸部位，是神經遞質的受體，將化學信號轉變?yōu)殡娦盘?。如乙酰膽堿受體。2. G蛋白偶聯受體 許多激素和神經遞質的受體, 如腎上腺素受體。3. 酶偶聯受體 生長因子和細胞因子的受體。其胞內結構域本身具有酶活性或與酶偶聯。,,,信號接收裝置:膜受體,,G蛋白偶聯受體,離子通道偶聯受體,酶偶聯受體,1、一系列蛋白質 2、依次經歷活化-失活,構成從膜受體到細

12、 胞核之間的信號傳導鏈。,信號轉導裝置-轉導蛋白 transduction proteins,信號轉導裝置:轉導蛋白,1.接力蛋白-將信號傳至相鄰下游分子2.信使蛋白-將信號傳至細胞內另一亞區(qū)3.接合蛋白-通過特定結構域偶聯其上下分子4.信號放大蛋白-生成大量調節(jié)性小分子即第二信使5.信號轉換蛋白-將信號轉換成另一種形式6.切分蛋白-接收一條線路輸出至多條7.整合蛋白-接收多條線路并整合/輸出至一條8.潛在基因調節(jié)蛋白-

13、膜受體自身活化后移入核內,信號轉導裝置:轉導蛋白,圖15－16,接合蛋白信號放大蛋白,,,－在細胞內信號途徑上某些節(jié)點快速大量增多、能迅速將信號播散至各個下游通路的小分子。又被稱為第二信使（胞外信號為第一信使）,腺苷酸環(huán)化酶(AC),,AMP,cAMP,,細胞內信使 intracellular messenger,細胞內信使 (第二信使)－在細胞內信號途徑上某些節(jié)點快速大量增多、能迅速將信號播散至各個下游通路的小分子。,信號從轉導

14、蛋白經細胞內信使向下游擴散：G蛋白激活后激活腺苷酸環(huán)化酶(AC),導致cAMP大量產生,ATP,cAMP,大量信使分子cAMP迅速擴散,作用于細胞內各部分的其他轉導蛋白或靶蛋白.,AC,,信號轉導系統(tǒng)信號接收裝置：膜受體LHR信號轉導裝置：G蛋白、cAMP依賴的蛋白激酶第二信使：cAMP 靶蛋白：類固醇合成酶系SGEs、 cAMP反應元件結合蛋白CREB,信號接收裝置,信號轉導蛋白,,,

15、,細胞內信使(第二信使),,靶蛋白,,,信號黃體生成素LH,反應雄激素生成增多,,,,,三、細胞通訊與信號轉導的一些特點1. 信號組合及其效應2. 信號轉導蛋白的“ 分子開關”特性3. 信號蛋白通過特定結構域相互作用4. 信號轉導復合體的形成,1. 信號組合及其效應,同一細胞對不同的信號(或其組合)有不同的反應 EGF: 分裂 RA: 分化 TNF: 死亡 腎上腺素: 特化的生物學行

16、為,如分泌,收縮,糖原分解,不同細胞對同一信號如乙酰膽堿有不同反應 心肌細胞: 心率及收 縮力降低 唾液腺細胞: 分泌唾液 骨骼肌細胞: 收縮,同一細胞對不同的信號(或其組合)有不同的反應,不同細胞對同一信號 如乙酰膽堿有不同反應,1、磷酸化-去磷酸化 phosphorylation-dephosphorylation,2、G蛋白 (G prot

17、ein)上GTP-GDP,2. 信號轉導蛋白的“ 分子開關”特性,信號轉導蛋白收到上游信號后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號向下游傳遞，然后自身失活，恢復非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游信號。信號轉導蛋白每經歷一次 活化－非活化 變換， 就傳導一次信號。具有這種特征的信號轉導蛋白叫作 分子開關。有兩大類型：,磷酸化-去磷酸化phosphorylation-dephosphorylation,2. 信號轉導蛋白的“ 分子開關”特性,激

18、酶（kinase）使底物磷酸化磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化每個信號轉導蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作為激酶，使其他底物磷酸化，從而將信號逐級傳遞并放大,GTP結合蛋白(GTP binding protein),2. 信號轉導蛋白的“ 分子開關”特性,G蛋白就是GTP結合蛋白， 能與GTP結合并能水解GTPG蛋白與GTP結合時為活化狀態(tài)， 將信號向下游傳遞。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。,3. 信號蛋白通

19、過特定結構域相互作用,許多信號轉導蛋白之間可以通過能互相識別的特定結構域發(fā)生直接的相互作用，發(fā)生聚合，形成三維網絡，由此決定信號的傳遞途徑。 這些結構域有相似結構。,3. 信號蛋白通過特定結構域相互作用,4. 信號轉導復合體的形成,通過形成信號轉導復合體, 提高信號轉 導的速度、效率和特異性。 兩種形式：1〕通過腳手架蛋白把一組轉導蛋白組織為一個信號 轉導復合體。2〕激活的受體胞內段暫時性地為多個轉導蛋白提供

20、 錨定位點，復合體形成。,4. 信號轉導復合體的形成,1. 腳手架蛋白把一組轉導蛋白 組織為一個信號轉導復合體,2. 受體胞內段暫時地為多個轉導蛋白提供錨定位點, 從而 形成信號轉導復合體,第二節(jié) 受體及其信號轉導途徑,一、G蛋白偶聯受體信號轉導途徑二、 酶偶聯受體信號轉導途徑三、 受調蛋白水解依賴的受體信號轉導途徑四、 細胞內受體,G蛋白偶聯受體 (G protein- coup

21、led receptor,GPR),CREB,CRE,結果:糖元合成減少分解增多,一.G蛋白偶聯受體激活途徑 －例如：腎上腺素促發(fā)肌肉細胞糖原分解成葡萄糖,,,G蛋白偶聯受體的激活,,,,信號分子激活膜受體,受體激活G蛋白(GDP變成GTP),G蛋白激活AC,自己失活(GTP變成GDP). AC產生cAMP,自己失活.,AC產生cAMP,cAMP激活A激酶,A激酶激活CREB, CREB結合至CRE

22、,啟動基因轉錄.,,,GPR-cAMP-PKA信號途徑,GPR-cAMP-PKA信號途徑,配體可以是激素等 受體激活后激活G蛋白，活化G蛋白激活腺苷酸環(huán)化 酶(AC) AC以ATP為原料，快速大量生成cAMP cAMP激活PKA PKA是激酶，通過使底物發(fā)生磷酸化而引起各種生理 效應,GPR-cAMP-PKA信號途徑調節(jié)的一些生理活動,糖原分解類固醇激素合成,G蛋白偶聯受體,二.酶偶聯受體激活途徑(受體酪氨酸激酶

23、)－例如: 生長因子促進細胞增殖,,信號分子結合至膜受體(RTK),受體發(fā)生二聚化和磷酸化而激活.,Sos激活Ras, 活化的Ras 將信號傳導下去, 主要下游途徑是MAPK,促進有絲分裂.,激活的RTK通過接合蛋白Grb2與Sos結合, 形成信號復合體(RTK-Grb2-Sos).,RTK-Ras-MAPK信號途徑,MAPK途徑,(MAPK: 絲裂原激活蛋白激酶，激活后促進細胞分裂),RTK-Ras-MAPK信號途徑,

24、配體為生長因子受體聚合為寡聚體自身磷酸化，構象變化通過接合蛋白（含SH2結構域）Grb2和Sos 激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級聯激活最終激活轉錄因子: cMyc, cJun, cFos (轉錄因子結合到基因啟動子，促進轉錄出促增殖蛋白質。）,RTK-Ras-MAPK信號途徑調節(jié)的一些生理活動,青春期骨骺端軟骨細胞分裂創(chuàng)傷愈合中的細胞擴增,三. 受調蛋白水解依賴的受體信號 轉導

25、途徑－例如：腫瘤壞死因子造成細胞死亡,膜受體激活,通過接合蛋白激活受體作用蛋白激酶RIP, 后者又激活一系列激酶. 抑制性信號分子被磷酸化,再被泛素化,然后經歷蛋白水解. 轉錄因子被解除抑制而激活,進入胞核,與DNA作用促進新蛋白質的轉錄.,,四. 細胞內受體(核受體) 信號轉導途徑 －例如：皮質激素促進脂肪細胞增多和特殊分布,,,疏水性信號分子： 甾體類激素、 甲狀腺素、 維生素D3、維甲酸受

26、體本身是轉錄因子受體與DNA結合造成靶基因活化,皮質醇,質膜,細胞內受體蛋白,,激活的靶基因,轉錄,細胞核,DNA,RNA,細胞內受體(核受體) 激活效應 原發(fā)/繼發(fā),,皮質激素,細胞內受體,,DNA,激活靶基因轉錄出新的蛋白質,新的蛋白質對另一些基因起調控作用促進或抑制其轉錄,轉錄因子(transcription factor),在GPCR-cAMP-PKA途徑中有CREB在RTK-Ras-MAPK途徑中有cMyc, cJ

27、un, cFos在受調蛋白水解依賴的信號轉導途徑中有NF-κB 在核受體信號途徑中, 核受體自身為轉錄因子。,轉錄因子就是基因調控蛋白，通過與DNA上基因調控序列結合，調節(jié)基因轉錄。,第三節(jié) 細胞信號轉導的調節(jié),一、信號轉導的一過性二、信號轉導的記憶性三、信號轉導的放大效應四、信號轉導的負性調節(jié),保證信號傳遞一過性的機制:1. 受體和信號轉導蛋白的快速活化-失活2. 第二信使的快速產生-降解信號轉導一過性的意義:降低

28、背景, 保證對連續(xù)信號的靈敏應答限制時間, 保證信號強度適度,一、信號轉導的一過性,二、信號轉導的記憶性,某些情況下, 在上游信號已經終止后, 某些信號轉導蛋白扔保持一定時間的持續(xù)活化狀態(tài), 表現出記憶性 這種持續(xù)活化(記憶)是受到嚴格調控的,三、信號轉導的放大效應,放大效應: 少量胞外信號分子—大量胞內效應分子1個受體/配體復合物激活多個G蛋白1個G蛋白激活多個AC1個AC產生多個cAMP1個cAMP激活多個PKA

29、 (級聯反應 cascade) 放大效應也是嚴格受控的,信號傳導中的級聯反應(Cascade)：放大效應,四、信號轉導的負性調節(jié),概念:利用負反饋機制終止某節(jié)點的信號意義:保證對外來信號作出適度、精確的反應表現方面：1、受體2、抑制性蛋白3、分子開關,受體減量,受體失敏,受體滯留,受體失敏、滯留和減量調節(jié) 信號被預置性抑制蛋白所抑制 信號造成抑制蛋白活化或產生，后者反饋地作用于信號,信號被抑制,抑制蛋白產生,G

30、蛋白—cAMP信號系統(tǒng)的負性調節(jié) 受體的調節(jié) G蛋白的一過性激活 cAMP的快速降解 CREB去磷酸化調節(jié) G蛋白偶聯受體多肽鏈多處位點的自發(fā)突變能夠 導致受體持續(xù)激活，從而引起多種疾病，如TSH受 體第三環(huán)的點突變引起甲狀腺腺瘤合并甲亢，LH 受體的突變引起家族性性早熟,第四節(jié) 細胞信號轉導途徑之間的相互作用（略）,一、細胞信號轉導途徑之間的交談二、細胞信號轉導網絡的形成三、信號

31、網絡中信號轉導的專一性,各條途徑有相互作用，甚至形成網絡以互相協調，但又保持專一性。,激素與生長因子信號系統(tǒng)之間的交談,,,G蛋白偶聯受體,與受體酪氨酸激酶兩條途徑,共用部分環(huán)節(jié),激酶激活,肌肉收縮時腎上腺素和神經沖動對糖元分解的協調,糖元降解增加,糖元合成減少,能量供應增加,,,饑餓時肝細胞中腎上腺素對糖元分解的協調,糖元降解增加,糖元合成減少,血糖升高，能量供應增加,,,,,,細胞核,細胞質,細胞外,胞間信使,第二

32、信使,第一信使,看－視網膜光感受細胞中的信號轉導,本章重點,重點掌握系通訊和信號轉導的基本知識 1、細胞通訊： 細胞之間可以通過分泌信號分子或直接 接觸而相互實施調控。2、細胞信號轉導： 細胞感受環(huán)境信號、把這種信號轉導入 細胞內，并做出反應的過程。,Movie1,Movie2,本章重點,3、細胞通訊有6類：1. 接觸依賴型2. 旁分泌型3. 突觸型4. 內分泌型5. 自分

33、泌型6. 間隙連接型,本章重點,4、信號轉導的基本模式: 細胞外信號分子被細胞的信號接收裝置(受體)所感知,然后細胞內的信號轉導裝置(一系列信號轉導蛋白)被依次激活,信號借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白(參與代謝的酶、基因調節(jié)蛋白、細胞骨架蛋白等)被激活，由此引起細胞的各種反應。,本章重點,5、信號轉導系統(tǒng)的構成（細胞內主要成分）：1. 信號接收裝置2. 信號轉導裝置3. 第二信使,本章重點,6、受體

34、是位于細胞膜表面或細胞內部的一類特殊蛋白質,能特異地識別信號分子(配體),并以很高的親和力與之結合,從而啟動細胞內信號轉導通路。有兩類： 1. 細胞表面受體(膜受體)－其配體為水溶性 2. 細胞內受體（核受體）－其配體為脂溶性,本章重點,6、膜受體有3類： 1. 離子通道偶聯受體2. G蛋白偶聯受體3. 酶偶聯受體7、核受體本身是轉錄因子，與DNA結合造成靶基 因活化,本章重點,8、信號轉導裝置是

35、一系列蛋白質， 依次經歷 活化-失活,構成從膜受體到細胞核之間的信 號傳導鏈。,本章重點,9、細胞內信使是在細胞內信號途徑上某些節(jié)點快速大量增多、能迅速將信號播散至各個下游通路的小分子, 又被稱為第二信使. 主要有 cAMP、cGMP、DG、IP。,本章重點,10、信號轉導蛋白的“ 分子開關”特性信號轉導蛋白收到上游信號后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號向下游傳遞，然后自身失活，恢復非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游

36、信號。信號轉導蛋白每經歷一次 活化－非活化 變換， 就傳導一次信號。具有這種特征的信號轉導蛋白叫作 分子開關。有兩大類型：磷酸化-去磷酸化和G蛋白,思考題 第一部分,1. 解釋以下名詞，并整理每個名詞與其上下名詞的互相關系。細胞通訊 信號轉導 受體 核受體 G蛋白偶聯受體 酶偶聯受體 受體失敏 信號轉導蛋白 G蛋白 分子開關 第二信使 激酶2.簡述細胞信號轉導的基本模式,思考題 第二部分,一、細

37、胞信號轉導系統(tǒng)在細胞內由哪些成分構成？它 們各自在系統(tǒng)中起什么作用？二、在信號轉導蛋白中，磷酸化-去磷酸化這一化學 修飾是怎樣發(fā)生的？造成什么效果？三、 G蛋白怎樣體現其分子開關的性質？,,我知道你有些頭暈了，但不用擔心，你回去后，大腦中信號轉導系統(tǒng)工作幾次，一切都會變得清楚。,,（三）細胞信號轉導系統(tǒng)的構成,信號接收裝置：受體 (膜、胞內)信號轉導裝置：G蛋白、蛋白激酶、

38、 接合蛋白細胞內信使： cAMP, cGMP, IP3, DG, Ca2+效應分子： 轉導蛋白或信使的靶分子靶蛋白： 代謝酶、 基因調控蛋白（轉錄因子）等,信號接收裝置－膜受體膜受體分類,G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor, GPCR)離子通道偶聯受體(Ion-couple

39、d receptor)酶活性相關受體1) 酪氨酸激酶偶聯受體 (Tyrosine kinase coupled receptor)2) 酪氨酸激酶活性受體(受體酪氨酸激酶, Receptor tyrosine protein, RTK)3) 其他酶活性受體,Ca2+作為細胞信使的基礎,胞漿與胞內Ca2+庫或胞外Ca2+存在巨大的濃度梯度化學特性決定了Ca2+易與靶蛋白形成特異、緊密的結

40、合高效率的Ca2+轉移系統(tǒng)： Ca2+泵、 Ca2+通道,,細胞通訊的6種類型,間隙連接,,,,,,1.,2.,6.,3.,4.,5.,,G蛋白偶聯受體的激活,,,,信號分子激活膜受體,受體激活G蛋白,G蛋白激活AC,自己失活. AC產生cAMP,自己失活.,AC產生cAMP,cAMP激活A激酶,A激酶激活CREB, CREB結合至CRE,啟動基因轉錄.,,,受體酪氨酸激酶的激活,二、酶偶聯受體激活途徑-例如: 生

41、長因子促進細胞增殖,,信號分子結合至膜受體,受體發(fā)生二聚化和磷酸化而激活.,激活的膜受體通過接合蛋白Grb2與Sos結合, 形成信號復合體(RTK-Grb2-Sos).,Sos激活Ras, 活化的Ras 將信號傳導下去, 主要下游途徑是MAPK,促進有絲分裂.,激素與生長因子信號系統(tǒng)之間的交談,,,,,,,,,,受體的負性調節(jié)失敏、滯留與減量調節(jié),失敏：磷酸化修飾減量調節(jié)：受體滯留后被降解，受體制造減少,受體激活,受體失敏,受體