硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用策略

1、1,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用策略,二〇一四年三月,2,,3,,硝酸甘油片 0.5mg*100片單硝酸異山梨酯片（欣康）20mg*48片硝酸異山梨酯片 5mg*100片單硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多）60mg*7片,4,,硝酸甘油注射液 5mg:1ml單硝酸異山梨醇酯氯化鈉注射液（欣康）20mg:100ml,5,,一、硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應(yīng)用,二、硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,三、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,四、硝

2、酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,6,,,7,,,8,,,9,,,10,,,11,一、硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應(yīng)用,硝酸酯類藥物通過提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到擴(kuò)張靜脈、小動脈(管徑0.3～1mm )、冠狀動脈(冠脈)作用。促進(jìn)合成前列環(huán)素(PGI2)、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度，起到抗血小板聚集及阻斷血小板活性作用。抑制血管平滑肌增殖、延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)。,12,硝酸

3、酯類藥物靜脈應(yīng)用適應(yīng)癥,急性冠脈綜合征(ACS)急性心衰或慢性心衰加重期高血壓急癥冠脈旁路移植術(shù)(CABG)圍手術(shù)期或經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中,13,急性冠脈綜合征,急性ST段抬高型心肌梗死非ST段抬高型心肌梗死不穩(wěn)定性心絞痛,抗心肌缺血藥物,14,,心房除極,心室除極,心室復(fù)極早期,心室復(fù)極晚期,15,改善急性心肌缺血的機(jī)制,1、硝酸酯類藥物具有血管擴(kuò)張作用，通過減輕左室前負(fù)荷，降低左室舒張末期容量，使心肌氧耗量下降;,2、擴(kuò)

4、張外周動脈作用，降低左室后負(fù)荷,3、擴(kuò)張冠脈的心外膜血管、病變區(qū)及非病變區(qū)的冠脈和側(cè)支血管，使血液易從心外膜向心內(nèi)膜缺血區(qū)流動,16,,在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動脈(管徑在0.3mm以下 )擴(kuò)張。,冠脈竊血,×,17,在ACS治療中的定位,改善缺血相關(guān)癥狀 ：硝酸酯類首選治療措施 縮小心肌梗死面積,18,ACS時應(yīng)用指征,ACS起初發(fā)病48h內(nèi)為控制心肌缺血，或為控制合并存在的高血壓、心衰需要持續(xù)靜脈應(yīng)用硝酸酯。

5、癥狀緩解后12-24h可停止靜脈用藥,19,ACS時硝酸酯類應(yīng)用注意事項,(1)處理好硝酸酯類藥物與其他抗心肌缺血藥物的關(guān)系,20,ACS時硝酸酯類應(yīng)用注意事項,(1)處理好硝酸酯類藥物與其他抗心肌缺血藥物的關(guān)系,硝酸酯類藥物與β受體阻滯劑均為抗心肌缺血的首選藥物，ACS時硝酸酯類藥物與β受體阻滯劑常聯(lián)合應(yīng)用，如合用出現(xiàn)低血壓等不能耐受情況時，應(yīng)優(yōu)先保留β受體阻滯劑，停用硝酸酯類藥物。,21,ACS時硝酸酯類應(yīng)用注意事項,因β受體阻滯劑

6、既可改善缺血癥狀又可改善預(yù)后，而硝酸酯類藥物主要用于改善癥狀，尚無改善心血管預(yù)后的證據(jù)。如果已經(jīng)使用了β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物，仍有心絞痛發(fā)作，或考慮為痙攣性心絞痛時可選用鈣拮抗劑,(1)處理好硝酸酯類藥物與其他抗心肌缺血藥物的關(guān)系,22,ACS時硝酸酯類應(yīng)用注意事項,(2)下壁、右室心肌梗死時慎用硝酸酯類藥物,下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障礙，而致左室舒張末期容量減少，出現(xiàn)低血壓，硝酸酯類藥物的血管擴(kuò)張作用易致左室前負(fù)荷進(jìn)一

7、步下降，加重低血壓狀態(tài)，不宜使用。但如出現(xiàn)血壓升高伴心肌缺血相關(guān)癥狀或心衰時，在嚴(yán)密監(jiān)測下可應(yīng)用硝酸酯類藥物,23,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用適應(yīng)癥,急性冠脈綜合征(ACS)急性心衰或慢性心衰加重期高血壓急癥冠脈旁路移植術(shù)(CABG)圍手術(shù)期或經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中,24,急性心衰或慢性心衰加重期,改善心衰的作用機(jī)制,硝酸酯類藥物通過擴(kuò)張靜脈，降低心室舒張末期壓，降低前負(fù)荷;擴(kuò)張阻力血管，降低后負(fù)荷，被廣泛用于心衰的治療。,25,急性

8、心衰或慢性心衰加重期,定位,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用是首選治療措施。硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用后一旦血流動力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定，應(yīng)轉(zhuǎn)向能夠改善心血管預(yù)后的β受體阻滯劑、轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療以及基礎(chǔ)疾病本身的治療。如病情需要可輔以口服的硝酸酯類、利尿劑、洋地黃類藥物等改善血流動力學(xué)狀態(tài)和癥狀的治療,26,急性心衰或慢性心衰加重期,應(yīng)用指征,ACS、缺血性心肌病、心肌病(擴(kuò)張性、圍產(chǎn)期心肌病、酒精中毒性等)、瓣膜病(以瓣膜反流為主的)、高血壓等合并的急性左心

9、衰或慢性心衰急性加重期。,27,急性心衰或慢性心衰加重期,控制心衰時注意事項,(1)硝酸酯類藥物與硝普鈉的選擇：硝酸酯類藥物與硝普鈉作為血管擴(kuò)張劑均為控制急性左心衰的首選藥物之一。但不建議硝普鈉用于冠心病所致心衰。,28,急性心衰或慢性心衰加重期,控制心衰時注意事項,硝普鈉因擴(kuò)張微動脈作用，應(yīng)用后主要使非缺血區(qū)的微動脈擴(kuò)張，由此造成冠脈血流流向非缺血區(qū)，形成冠脈“竊血”現(xiàn)象。,29,急性心衰或慢性心衰加重期,控制心衰時注意事項,急性心肌

10、梗死患者應(yīng)用硝普鈉后導(dǎo)致病死率升高;此外硝普鈉還可產(chǎn)生羥自由基及過氧亞硝酸根而致脂質(zhì)過氧化，出現(xiàn)細(xì)胞水平的毒性作用;肝腎功能不全患者由于硝普鈉代謝及清除受到影響，易致氰化物蓄積,30,急性心衰或慢性心衰加重期,控制心衰時注意事項,硝普鈉良好的擴(kuò)張動脈及靜脈作用，降壓作用明確，可用于高血壓伴急性左心衰的患者。硝酸酯類藥物主要用于冠心病合并心衰的患者。適用于不伴有血壓升高的心衰患者，如擴(kuò)張性心肌病等。,31,急性心衰或慢性心衰加重期

11、,控制心衰時注意事項,對于嚴(yán)重二尖瓣狹窄、肥厚性梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主動脈瓣狹窄以及以右心衰為主的心衰發(fā)作，硝酸酯類血管擴(kuò)張劑易致低血壓，應(yīng)慎用,32,,,33,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用適應(yīng)癥,急性冠脈綜合征(ACS)急性心衰或慢性心衰加重期高血壓急癥冠脈旁路移植術(shù)(CABG)圍手術(shù)期或經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中,34,高血壓急癥,概念,高血壓急癥是指血壓明顯升高(≥180/120 mmHg)伴靶

12、器官損害的一組臨床綜合征。,35,高血壓急癥,靜脈給予硝酸甘油、硝酸異山梨酯在高血壓急癥中降壓起效迅速、療效明確。但硝酸酯類藥物擴(kuò)張外周動脈的作用相對較弱，呈劑量依賴性，且存在個體差異，故需要監(jiān)測血壓，逐漸調(diào)整劑量，直至達(dá)到目標(biāo)血壓。對于ACS、心衰合并高血壓者較為適宜。,36,高血壓急癥,硝酸酯類藥物可引起顱內(nèi)壓升高，降低腦組織灌注壓，不建議用于出血性或缺血性卒中伴高血壓患者。對于其他非ACS相關(guān)的高血壓急癥，應(yīng)優(yōu)先使用指南推薦的其他

13、降壓藥物。,37,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用適應(yīng)癥,急性冠脈綜合征(ACS)急性心衰或慢性心衰加重期高血壓急癥冠脈旁路移植術(shù)(CABG)圍手術(shù)期或經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中,Coronary Artery Bypass Grafting,38,CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用,,39,CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用,CABG圍手術(shù)期心肌缺血是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與圍手術(shù)期心肌梗死和心律失常密切相關(guān)，也是決

14、定患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素。圍手術(shù)期因麻醉、氣管插管、手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激、局部炎癥反應(yīng)、冠脈和橋血管痙攣等均可導(dǎo)致心肌氧供需失衡、血壓升高。,40,CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用,,40%的CABG術(shù)后死亡是由于心肌缺血導(dǎo)致的。CABG圍手術(shù)期高血壓發(fā)生率為33%-61%。靜脈硝酸酯類可用于控制圍手術(shù)期高血壓、心肌缺血。,41,CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用,,冠脈內(nèi)注射硝酸酯類藥物后若狹窄迅速明顯減輕或消失，

15、提示由冠脈痙攣所致;若狹窄更加嚴(yán)重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致。因為硝酸酯類藥物擴(kuò)張了正常冠脈，使原有狹窄顯得更加嚴(yán)重,42,,一、硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應(yīng)用,二、硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,三、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,四、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,43,硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,合理劑型應(yīng)具備如下特點：,迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài);不易引起心動過速;不易引起低血壓;半衰期較短，方便調(diào)節(jié)。硝酸甘油及硝酸異山梨酯靜脈制劑具

16、有上述特征,44,硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,,45,硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,,5-單硝酸異山梨酯口服無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，口服生物利用度100%。靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時間明顯遲于同等劑量的口服制劑，靜脈推注雖可明顯加快起效時間，但可造成血流動力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計的后期藥物蓄積效應(yīng)。,46,硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,,5-單硝酸異山梨酯靜脈制劑起效緩慢，藥物作用滯后，不利于劑量的調(diào)節(jié)。連續(xù)靜脈給藥需近24h才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃

17、度;血藥濃度不斷升高，有潛在藥物蓄積和產(chǎn)生低血壓的危險;半衰期長，一旦產(chǎn)生副作用，很難通過調(diào)整劑量來改善。,47,硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,,因此，從藥代動力學(xué)及用藥經(jīng)濟(jì)學(xué)角度5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以擯棄。歐美國家亦無該劑型 。,48,硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,硝酸酯類靜脈制劑特點,硝酸酯為脂溶性物質(zhì)，為生產(chǎn)成穩(wěn)定的注射液常需要特殊的生產(chǎn)工藝或助溶劑，常用的助溶劑有無水乙醇、丙二醇等。不同廠家的生產(chǎn)工藝不同，

18、使用助溶劑的種類及含量不同。不同廠家生產(chǎn)的硝酸酯制劑滲透壓亦不同。不含助溶劑且為等張溶液的硝酸酯類制劑臨床應(yīng)用更便捷且安全。,49,,一、硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應(yīng)用,二、硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,三、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,四、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,50,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,（一）硝酸酯類藥物初始應(yīng)用,指正常血壓者用藥后血壓較基線下降10%，高血壓者用藥后血壓較基線下降30%，但收縮壓不能低于90

19、mmHg。應(yīng)用過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓及心率，尤其是初次使用硝酸酯類藥物者，避免出現(xiàn)明顯低血壓。,血壓效應(yīng),51,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,（二）硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量,硝酸甘油：起始劑量5～10μg/min，每3 ～ 5分鐘以5～10μg/min的步距遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg/min。硝酸甘油注射劑經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射，常用劑量為200μg/次。若冠脈痙攣持續(xù)存在，可以持續(xù)靜脈滴注。,52,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法

20、,（二）硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量,硝酸異山梨酯：初始劑量1～2mg/h，根據(jù)個體需要每5～l5分鐘以1mg/h的步距調(diào)整劑量，劑量上限一般不超過8～10mg/h。硝酸異山梨酯經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射劑量為2mg/次。,53,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,對于心衰伴有血壓升高者，靜脈硝酸酯類藥物劑量一般較大。大多數(shù)患者在上述劑量范圍內(nèi)可以緩解癥狀。個別患者可能需要更大劑量的硝酸酯類藥物。,,54,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,文獻(xiàn)報道硝酸甘油

21、最大劑量可用至640μg/min，硝酸異山梨酯最大用至50mg/h。緊急時，為迅速改善血流動力學(xué)狀態(tài)，有報道可以靜脈推注硝酸異山梨酯1～2mg/次，繼之持續(xù)靜脈滴注,,55,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,（三）靜脈用藥持續(xù)時間,1、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用目的是為了迅速控制心肌缺血、穩(wěn)定血流動力學(xué)狀態(tài)、改善癥狀，一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐漸減少靜脈用量，過渡至口服藥物控制。,56,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,（三）靜脈用藥持續(xù)時間,2、控制心

22、肌缺血時，一般在病情穩(wěn)定后12～24h逐漸停用。,57,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,（三）靜脈用藥持續(xù)時間,3、控制心衰時，一般在病情穩(wěn)定后24～48h逐漸停用。在減量或停止靜脈用藥后病情反復(fù)，常需重新靜脈用藥，同時調(diào)整口服用藥，直至病情穩(wěn)定。,58,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,（三）靜脈用藥持續(xù)時間,4、用于控制血壓時，一旦血壓控制達(dá)到靶目標(biāo)，口服藥物已經(jīng)起效時，即可停用靜脈藥物，轉(zhuǎn)為口服藥物進(jìn)一步控制血壓。,59,硝酸酯類藥

23、物靜脈應(yīng)用劑量及方法,(四)停止靜脈用藥,靜脈用藥時間越長、劑量越大，停止靜脈用藥時應(yīng)逐漸減少劑量，避免出現(xiàn)癥狀反跳。一般硝酸甘油減量至5μg/min、硝酸異山梨酯減量至1mg/h時可停用。,60,,一、硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應(yīng)用,二、硝酸酯類藥物不同的靜脈制劑,三、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法,四、硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,61,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,(一)正確處理藥物療效與耐藥性的關(guān)系,任何硝酸酯類制劑連續(xù)應(yīng)用48

24、～72h后，均可產(chǎn)生耐藥，而經(jīng)過一個短的停藥期(24h)后，耐藥迅速消失。 有研究表明，靜脈硝酸甘油較硝酸異山梨酯更易產(chǎn)生耐藥性。另外一項研究顯示，持續(xù)靜脈輸注硝酸異山梨酯產(chǎn)生耐藥性時，通過追加劑量仍可達(dá)到藥物療效,62,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,(一)正確處理藥物療效與耐藥性的關(guān)系,在ACS、急性心衰或慢性心衰加重期、高血壓急癥等病情不穩(wěn)定時，應(yīng)該關(guān)注靜脈硝酸酯類藥物有益的治療作用，不應(yīng)過度擔(dān)心耐藥性的問題而過早停

25、藥導(dǎo)致病情反復(fù)。當(dāng)確系病情需要較長時間應(yīng)用靜脈硝酸酯類藥物時，可通過聯(lián)合用藥(如β-R、ACEI、利尿劑等)和/或增加硝酸酯劑量等措施減少耐藥性;,63,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,(一)正確處理藥物療效與耐藥性的關(guān)系,同時應(yīng)聯(lián)合藥物及非藥物手段積極治療基礎(chǔ)疾病，最終達(dá)到穩(wěn)定病情的目的。一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)盡早停用靜脈用藥，以減少耐藥性以及長期靜脈輸注對內(nèi)皮功能等的不良影響。,64,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,(一)正確處理藥物療效與

26、耐藥性的關(guān)系,病情不穩(wěn)定時，應(yīng)主要考慮藥物的有益治療作用，可持續(xù)靜脈用藥。病情穩(wěn)定時，應(yīng)避免耐藥性的問題，盡早停用靜脈用藥，過渡至口服間歇給藥。(24h內(nèi)至少保證6h無藥期),65,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,(二)避免過度應(yīng)用及應(yīng)用不足,過度應(yīng)用表現(xiàn)在對于ACS患者心肌缺血已控制穩(wěn)定，但仍長期持續(xù)小劑量靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物;對于胸悶、胸痛病因待定的患者長期應(yīng)用靜脈硝酸酯，在不能除外ACS的初期，可以使用硝酸酯類藥物，一旦經(jīng)過檢查除

27、外ACS，應(yīng)盡早停用。,66,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,(二)避免過度應(yīng)用及應(yīng)用不足,應(yīng)用不足表現(xiàn)在使用初始劑量后，癥狀尚未緩解，不積極調(diào)整劑量，盲目使用低劑量維持;對于病情尚未穩(wěn)定的患者，因擔(dān)心耐藥性，而過早停用靜脈用藥或因采用間斷靜脈用藥方法，導(dǎo)致病情反復(fù),67,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,(三)藥物的聯(lián)合應(yīng)用及相互作用,1.硝酸酯類藥物與磷酸二酯酶抑制劑：硝酸酯類藥物不宜與5型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非、他達(dá)那非、伐地那非合

28、用。已有報道兩者合用導(dǎo)致血壓明顯降低，誘發(fā)嚴(yán)重心血管事件。但硝酸酯類藥物能否與3型磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)、氨力農(nóng)合用，目前尚未有研究評價。,68,硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用相關(guān)問題,(三)藥物的聯(lián)合應(yīng)用及相互作用,2.靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物與肝素的相互作用：有報道硝酸甘油靜脈制劑與普通肝素合用時通過藥物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸異山梨酯靜脈制劑與肝素合用未見明顯相互作用。提示，靜脈硝酸甘油與肝素合用時應(yīng)注意監(jiān)測，及時調(diào)整肝素劑量.,