硼替佐米與周圍神經(jīng)病變

1、硼替佐米與多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變(MMPN)九江市第一人民醫(yī)院總院血液二科.OUY,,概述：周圍神經(jīng)病變（PN）在多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中發(fā)生率較高。隨著對(duì)MM診療水平的提高，MM原發(fā)病及治療相關(guān)PN發(fā)生率也逐漸增高，然而對(duì)于PN患者如何更好的診治，提高療效及改善預(yù)后，目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變（MMPN）診療指南可供參考，因此，結(jié)合國(guó)內(nèi)有關(guān)專家及臨床機(jī)構(gòu)最新進(jìn)展，初步探討。,一、MMPN定義：MMPN是指在

2、MM疾病過(guò)程中出現(xiàn)的任何形式的PN（如損傷、炎癥或變性），臨床出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及自主神經(jīng)受損的癥狀或體征。,二、分類：MMPN按照發(fā)生的原因主要分為兩大類：1、疾病本身相關(guān)PN，包括M蛋白及繼發(fā)性代謝異常、腫瘤壓迫及浸潤(rùn)所致PN。2、藥物治療相關(guān)PN，包括硼替佐米治療相關(guān)PN（BIPN），沙利度胺相關(guān)PN（TIPN）、長(zhǎng)春新堿、順鉑等所致PN。,1、MMPN影響因素： MM好發(fā)于老年群體，患病時(shí)的基線情況，尤其是基線就

3、有神經(jīng)病變者發(fā)生BIPN的幾率增加，另外高齡、糖尿病病史、血管病史、疾病分期較晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均為MMPN發(fā)生的促進(jìn)因素和危險(xiǎn)因素。 MM患者本身發(fā)病時(shí)腫瘤壓迫、M蛋白、相關(guān)代謝性異常及治療藥物是導(dǎo)致PN的影響因素，而藥物治療相關(guān)PN是主要影響因素。,2、BIPN影響因素： 藥物治療相關(guān)PN的發(fā)生主要隨藥物劑量累積而增加。BIPN一般在患者接受硼替佐米累積劑量為16.3-26mg/m2時(shí)出現(xiàn)，劑量累積到42

4、-45mg/m2時(shí)，BIPN的發(fā)生率將達(dá)到平臺(tái)期，但個(gè)別患者例外。硼替佐米再治療的PN發(fā)生率為16-40%，其中3級(jí)PN為5-9%。 多數(shù)BIPN在停藥后具有可逆性。VISTA研究顯示，79%BIPN在降低劑量或停藥后中位時(shí)間1.9個(gè)月時(shí)至少改善1個(gè)等級(jí)，60%BIPN在降低劑量或停藥后中位時(shí)間5.7個(gè)月時(shí)癥狀完全消失或緩解至基線水平。,BIPN機(jī)制：BIPN機(jī)制尚不完全清楚。1、可能與硼替佐米抑制NF-κB，阻斷神經(jīng)元存活

5、的神經(jīng)生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致小纖維感覺(jué)神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)缺失，引發(fā)周圍神經(jīng)損傷。2、可能與硼替佐米促進(jìn)以線粒體為基礎(chǔ)的凋亡通路激活，與感覺(jué)神經(jīng)元空泡變性、神經(jīng)脫髓鞘有關(guān)。3、可能與硼替佐米抑制細(xì)胞微管骨架的重組及錯(cuò)誤折疊蛋白清除受阻有關(guān)。,三、MMPN診斷：除詳細(xì)詢問(wèn)病史、進(jìn)行癥狀與體征評(píng)估外，應(yīng)按條件開(kāi)展神經(jīng)功能評(píng)分及神經(jīng)電生理檢測(cè)。,1、病史對(duì)骨髓瘤的起病情況，病程，是否存在MM本身所致的PN以及伴隨其它疾病如糖尿病等情況詳細(xì)詢問(wèn)。著重

6、詢問(wèn)PN的發(fā)生與骨髓瘤發(fā)病、進(jìn)展、用藥史（類別、劑量、用藥頻度)以及伴隨疾病（如糖尿?。┑惹闆r的時(shí)間邏輯關(guān)系。2、癥狀體征MMPN包括感覺(jué)神經(jīng)病變、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變及自主神經(jīng)病變，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良事件標(biāo)準(zhǔn)4.0版本對(duì)PN分級(jí)。,NCI-CTCA E4.0版本周圍神經(jīng)病變分級(jí),（1）、感覺(jué)神經(jīng)病變MMPN主要為遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺(jué)神經(jīng)病變，表現(xiàn)為四肢末端感覺(jué)異常麻木、燒灼感等，癥狀通常較溫和，少數(shù)可致殘。藥物相關(guān)PN病變多在

7、四肢遠(yuǎn)端，腳部癥狀最早出現(xiàn)，從遠(yuǎn)端向近端擴(kuò)散，呈手套和長(zhǎng)襪樣分布。長(zhǎng)春新堿、沙利度胺和硼替佐米治療期間，腳趾和手指的感覺(jué)減退、感覺(jué)異常和痛覺(jué)過(guò)敏是最常見(jiàn)的癥狀，其中神經(jīng)源性疼痛可能是銳痛，也可能是燒灼樣疼痛，多位于腳趾和腳跟，但也會(huì)累及指尖和手掌。,（2）、自主神經(jīng)病變包括體溫調(diào)節(jié)和出汗異常；便秘、腸梗阻等消化系統(tǒng)癥狀；排尿障礙、尿潴留等泌尿系統(tǒng)癥狀；直立性低血壓、暈厥等心血管系統(tǒng)癥狀。（3）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變MM治療藥物較少單純引

8、起運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累往往發(fā)生于已有重度周圍感覺(jué)神經(jīng)病變的情況下，可表現(xiàn)為肌肉痙攣、震顫或遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力。,3、神經(jīng)系統(tǒng)檢查（1）、篩查：通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查，對(duì)肢體的痛覺(jué)、溫覺(jué)、觸覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)和跟腱反射進(jìn)行篩查。（2）、神經(jīng)電生理檢查—神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）檢查：包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）測(cè)定和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）測(cè)定。對(duì)于初篩后高度懷疑PN的患者，通常檢測(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓腸神經(jīng)等。若NCV有1項(xiàng)或1

9、項(xiàng)以上異常則為陽(yáng)性。（3）、其他評(píng)估方法：包括神經(jīng)功能評(píng)分法及定量感覺(jué)檢查（quantitative sensory testing，QST）等。,四、診斷標(biāo)準(zhǔn)符合3條標(biāo)準(zhǔn)1、明確的MM病史。2、診斷骨髓瘤疾病時(shí)、藥物治療中及之后出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀和體征。3、以下檢查的4個(gè)方面中任何1項(xiàng)或1項(xiàng)以上異常（1）感覺(jué)神經(jīng)檢查（痛覺(jué)、溫覺(jué)、觸覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)等）；（2）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)檢査（肌力、踝反射、橈反射等）；（3）自主神經(jīng)檢查（發(fā)汗試驗(yàn)

10、、皮膚劃痕試驗(yàn)等）；（4）神經(jīng)電生理檢査NCV符1項(xiàng)或1項(xiàng)以上減慢。,五、治療1、原發(fā)病治療：積極控制原發(fā)病有助于PN的改善。2、對(duì)癥治療：及時(shí)使用神經(jīng)保護(hù)劑盡可能修復(fù)神經(jīng)病理變化，減輕PN損傷程度。供選擇藥物包括：B族維生素（B1、B6、B12、甲鈷胺、腺苷鈷胺、葉酸等）、神經(jīng)妥樂(lè)平、神經(jīng)節(jié)苷脂等促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)藥物。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑（魚油，ω-3脂肪酸，月見(jiàn)草油，亞麻種子油）。以上不同種類的藥物可單用或聯(lián)合使用。在MM患者接受化療時(shí)就

11、可使用，若無(wú)PN出現(xiàn)，在化療療程結(jié)束后可暫停使用；若治療過(guò)程出現(xiàn)PN，這些措施可一直使用直至PN癥狀緩解。,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科 邵宗鴻 2017 大劑量靜脈輸注甲鈷胺: 每次 2000μg，加入 0.9%生理鹽水100ml，靜脈滴注＞1h，于化療前1h應(yīng)用，連續(xù)輸注28d。治療過(guò)程中避免使用其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥及擴(kuò)血管藥物。,浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 經(jīng)驗(yàn)外洗方洗方治療，組成：蘇木、桂枝、伸筋草、丹參、獨(dú)活、羌活各30g

12、。水煎后取藥汁300ml左右，加入1200ml溫水每日浸泡，時(shí)長(zhǎng)30分鐘，水溫適度，早晚各一劑，持續(xù)使用1月。,南通大學(xué)附屬醫(yī)院 研制“神經(jīng)方”湯劑主要成分有牛膝、當(dāng)歸、菟絲子、白術(shù)、黃芪、紅花等。,六、預(yù)防 由于藥物相關(guān)BIPN尚無(wú)特異性治療藥物，預(yù)防仍是最有效的措施。調(diào)整藥物劑量、給藥時(shí)間及方式，是目前降低藥物治療相關(guān)PN的發(fā)生率及嚴(yán)重程度的最好方法。硼替佐米劑量、給藥時(shí)間及給藥方式調(diào)整： BIPN具有劑量依

13、賴性并多數(shù)可逆的特征，因此可嚴(yán)格遵照藥物說(shuō)明書的劑量調(diào)整方案，包括改變劑量或頻率。研究顯示，總劑量相近情況下，每周2次與每周1 次給藥緩解率無(wú)顯著差異，而每周1次給藥可使PN發(fā)生率顯著下降。另外，給藥方式由靜脈改為皮下注射，可顯著降低PN的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度。,其他：一、著寬松衣服和鞋襪、溫水足浴、針灸等治療。MM患者在病程中出現(xiàn)麻痹性腸梗阻應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，予胃腸減壓、灌腸等處理。如出現(xiàn)尿潴留也應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，予局部熱敷、針灸