疼痛性周圍神經(jīng)病變

1、疼痛性周圍神經(jīng)病變（PPN)的診療,洪楨四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,周圍神經(jīng)病的定義、分類及臨床表現(xiàn)：疼痛性周圍神經(jīng)病的定義：疼痛產(chǎn)生的機(jī)制：疼痛性周圍神經(jīng)病的診斷：疼痛性周圍神經(jīng)病的治療,周圍神經(jīng)病的定義：發(fā)生于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。,周圍神經(jīng)病的定義、分類及臨床表現(xiàn),周圍神經(jīng)病的按照受累神經(jīng)的分布分類：PolyneuropathyRadiculopathy or polyradiculopathyNeuro

2、nopathy—motor or sensoryMononeuropathyMultiple mononeuropathies (mononeuropathy, or mononeuritis multiplex)Plexopathy (involvement of multiple nerves in a plexus),周圍神經(jīng)病的定義、分類及臨床表現(xiàn),周圍神經(jīng)病的定義、分類及臨床表現(xiàn),周圍神經(jīng)病的病理分類：segmenta

3、l demyelinationwallerian degenerationaxonal degeneration,周圍神經(jīng)病的按病程分類：急性亞急性慢性,周圍神經(jīng)病的定義、分類及臨床表現(xiàn),周圍神經(jīng)病的病因分類：遺傳性：獲得性,代謝性：糖尿病、甲狀腺、尿毒癥營養(yǎng)性：B族維生素中毒性：藥物 （如呋喃唑酮、異煙肼、 長春新堿、胺碘酮、氯喹、苯妥因、 甲硝唑等）；毒物、重金屬、酒精免疫性：GBS、淀粉樣變、血管性、結(jié)節(jié)病、

4、副蛋白血癥感染性：HIV、lyme、麻風(fēng)外傷和壓迫性：嵌壓性（腕管綜合征、肘關(guān)綜合征、跗管綜合征。。）腫瘤相關(guān)：直接侵潤和副腫瘤隱匿性：特發(fā)性痛性感覺神經(jīng)病,獲得性：,周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)：運(yùn)動癥狀：刺激癥狀（束顫、痙攣等）；抑制表現(xiàn)（肌無力、肌肉萎縮）感覺癥狀：抑制癥狀（感覺缺失、感覺減退）；興奮癥狀（感覺過敏、感覺過度、感覺異常、感覺倒錯(cuò)、疼痛）反射：減弱或消失，也可不受影響自主神經(jīng)功能障礙：最常見：少汗及無

5、汗、體位性低血壓,周圍神經(jīng)病的定義、分類及臨床表現(xiàn),疼痛的特征,疼痛,,自發(fā)性,非自發(fā)性 (誘發(fā)性),純感覺型 8-17%,疼痛,,,,,,,持續(xù)性 間歇性,,跳痛 電擊樣痛 刀割樣痛 刺痛 痙攣樣痛 嚙咬樣疼痛 燒灼樣痛 酸痛、壓迫樣痛 觸痛 撕裂樣痛,,,,,,,神經(jīng)根病,,,坐骨神經(jīng)痛,,,,,由遠(yuǎn)端到整個(gè)肢體,,疼痛的特點(diǎn),疼痛的特點(diǎn),疼痛性周圍神經(jīng)病的定義：,疼痛性周圍神經(jīng)病的定義：,主要表現(xiàn)：神經(jīng)病理性

6、疼痛 ！,痛性感覺神經(jīng)病 痛性感覺和運(yùn)動神經(jīng)病,發(fā)病機(jī)制---痛覺傳導(dǎo)/調(diào)節(jié)通路,,,Adapted from Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001;63:1979-84.,脊髓背角,,,外周感受器,,,,痛覺受上行和下行通路的調(diào)節(jié)：上行通路：疼痛從外周神經(jīng)經(jīng)脊髓背角傳入大腦，感覺疼痛；下行通路：來自于大腦的下行傳遞可以抑制上行疼痛。神經(jīng)遞質(zhì)如NE、5-HT等對外周傳來

7、的上行疼痛的減弱作用即下行抑制作用非常重要,疼痛產(chǎn)生的機(jī)制：,痛性小纖維神經(jīng)病 (painful small fiber neuropathy, SFN),神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制,,,,外周敏化,離子通道異常,中樞敏化,,傷害性感受神經(jīng)元對傳入信號的敏感性增加外周神經(jīng)損傷后，受損的細(xì)胞和炎性細(xì)胞會釋放出化學(xué)物質(zhì)可使傷害感受器發(fā)生敏化放大其傳入的神經(jīng)信號,脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異?；蛘咄挥|傳遞增加上揚(yáng)現(xiàn)象刺激依懶性中樞

8、致 敏,多種離子通道的異常參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生鈣離子通道鈉離子通道氯離子通道鉀離子通道,上揚(yáng)現(xiàn)象,,,,,,,刺激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,刺激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,初級傳入神經(jīng)纖維,后角神經(jīng)元,C纖維的重復(fù)傳入性刺激導(dǎo)致后角神經(jīng)元放電頻率進(jìn)行性增高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,刺激依賴性中樞致敏,Aβ 機(jī)械感受器,,,無害刺激,無害刺激,神經(jīng)損傷：疼痛感受器

9、活動增強(qiáng)，導(dǎo)致中樞致敏,,,,,,無痛,,,,,,痛覺,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常： Aβ興奮不會刺激與痛覺有關(guān)的后角神經(jīng)元,,Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353:1959-1964,,,,,Aβ機(jī)械感受器,神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制,,,,外周敏化,離子通道異常,中樞敏化,,傷害性感受神經(jīng)元對傳入信號的敏感性增加外周神經(jīng)損傷后，受損的細(xì)胞和炎性細(xì)胞會釋放出化學(xué)物質(zhì)

10、可使傷害感受器發(fā)生敏化放大其傳入的神經(jīng)信號,脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異?；蛘咄挥|傳遞增加上揚(yáng)現(xiàn)象刺激依懶性中樞致 敏,多種例子通道的異常參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生鈉離子通道鈣離子通道鉀離子通道氯離子通道,疼痛性周圍神經(jīng)病的診斷：臨床表現(xiàn)：電生理檢查：神經(jīng)活檢：影像學(xué)檢查：血液學(xué)檢查：腦脊液檢查：,疼痛性周圍神經(jīng)病的診斷：,神經(jīng)病理性疼痛的診斷,,,神經(jīng)傳導(dǎo)測定針極肌電圖皮膚交感反應(yīng)

11、（SSR）定量感覺檢查（QST）,,,神經(jīng)電生理檢測,感覺和運(yùn)動神經(jīng) 脫髓鞘、軸索變性 非特異性,,,神經(jīng)傳導(dǎo)檢（NCS）,運(yùn)動神經(jīng)軸索功能狀態(tài) PPN肯定 → 無需針極EMG,,,針極EMG,檢測C纖維的電生理特點(diǎn) 客觀評價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能,,,皮膚交感反應(yīng)（SSR）,通過皮膚對冷、熱、冷痛、熱痛覺的敏感判斷A-δ和C纖維功能,,,定量感覺檢測（QST）,皮膚神經(jīng)活檢 -- 診斷SFN的金標(biāo)準(zhǔn),定量分析表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度

12、(intraepidermal nerve fiber density, IENFD)觀察表皮內(nèi)神經(jīng)纖維形態(tài),超聲：神經(jīng)嵌壓，創(chuàng)傷MRI：神經(jīng)肥大，神經(jīng)根壓迫，PN腫瘤,影像學(xué),糖代謝相關(guān)檢查：空腹及餐后2小時(shí)；HbA1c；OGTT毒物篩查免疫球蛋白維生素血清抗體,血生化,,WBC: 感染性PN或神經(jīng)根病抗體檢測: 某些免疫介導(dǎo)的PN副腫瘤相關(guān)抗體,CSF,病因治療： 糖尿病：控制血糖；

13、 酒精性：B族維生素； 免疫性：免疫制劑 。。。。。。對癥治療：疼痛的處理！神經(jīng)病理性疼痛,疼痛性周圍神經(jīng)病的治療,,,,,,疼痛的藥物治療,,疼痛的藥物治療,,常用藥物,作用機(jī)制,Evidence-based guidelines for the pharmacologic treatment of neuropathic pain,International Association for t

14、he Study of Pain (IASP) Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG), American Pain Society; Canadian Pain Society; Finnish Pain Society; Latin American F

15、ederation of IASP; Mexican Pain SocietyEuropean Federation of Neurological Societies (EFNS) Canadian Pain,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,Stepwise Pharmacologic

16、Management of Neuropathic Pain,Step 1● Assess pain and establish the diagnosis of NP (Dworkin et al., 2003; Cruccu et al., 2004); if uncertain about the diagnosis, refer to a pain specialist or neurologist● Establish a

17、nd treat the cause of NP; if uncertain about availability of treatments addressing NP etiology, refer to appropriate specialist● Identify relevant comorbidities (e.g., cardiac, renal, or hepatic disease, depression, gai

18、t instability) that might be relieved or exacerbated by NP treatment, or that might require dosage adjustment or additional monitoring of therapy● Explain the diagnosis and treatment plan to the patient, and establish r

19、ealistic expectations,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,Step 2● Initiate therapy of the disease causing NP, if applicable● Initiate symptom treatment with one or more of the fol

20、lowing:— Antidepressant medication: either secondary amine TCA (nortriptyline, desipramine) or SSNRI (duloxetine, venlafaxine)— Calcium channel α2-δ ligand: either gabapentin or pregabalin— For patients with localized

21、 peripheral NP: topical lidocaine used alone or in combination with 1 of the other first-line therapies— For patients with acute NP, neuropathic cancer pain, or episodic exacerbations of severe pain, and when prompt pai

22、n relief during titration of a first-line medication to an efficacious dosage is required, opioid analgesics or tramadol may be used alone or in combination with 1 of the first-line therapies● Evaluate patient for nonph

23、armacologic treatments, and initiate if appropriate,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,Step 3● Reassess pain and health-related quality of life frequently● If substantial pain re

24、lief (e.g., average pain reduced to NRS 3/10) and tolerable side effects, continue treatment.● If partial pain relief (e.g., average pain remains NRS 4/10) after an adequate trial (see Table 3), add 1 of the other first

25、-line medications● If no or inadequate pain relief (e.g., 30% reduction) at target dosage after an adequate trial (see Table 3), switch to an alternative first-line medication,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ?

26、 March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,Step 4● If trials of first-line medications alone and in combination fail, consider second-line medications or referral to a pain specialist or multidisciplinary pain center,Robert H. Dwo

27、rkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,,First-line treatment Second-line treatmentThird-line treatment,Grade A recommendation,Grade B recommendation,,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? M

28、arch 2010;85(3)(suppl):S3-S14,First-line treatment (一線治療藥物),具有去甲腎上腺素及5-羥色胺再攝取抑制劑作用的抗抑郁藥鈣通道α2-δ配體（加巴噴丁和普瑞巴林）局部使用利多卡因,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,Second-line treatment (二線治療

29、藥物),曲馬多鴉片類止痛劑 一線治療 急性NP，由于癌癥引起的NP,嚴(yán)重的NP發(fā)作性加重時(shí)，及當(dāng)一線藥物加量時(shí)需要取得疼痛的緩解時(shí)。,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,Third-line treatment (三線治療藥物),certain antidepressant medica

30、tions： bupropion（安非他酮）, citalopram, and paroxetinecertain antiepileptic medications： carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, topiramate, and valproic acidtopical low concentration capsaic

31、inDextromethorphan 右美沙芬Memantine 美金剛Mexiletine 美西律,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,Alec B. O’Connor

32、, et al. The American Journal of Medicine (2009) 122, S22–S32,最近的臨床試驗(yàn),Botulinum Toxin 肉毒素： 29 PHN,創(chuàng)傷后或中風(fēng)后NP， 4、12周，有效 20 DPN－12周，有效 117 PHN，12周 無差別：劑量？High-Concentration Capsaicin Patch辣椒辣貼劑： 3個(gè)2期臨床試驗(yàn)PHN

33、和痛性HIV，8周，有效 2RCTs：結(jié)果矛盾 高劑量：局部副作用Lacosamide 拉科酰胺：,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,最近的臨床試驗(yàn),Lacosamide 拉科酰胺： 電壓依賴的鈉通道 1個(gè)2期臨床試驗(yàn)、3個(gè)3期平行臨床試驗(yàn)：有效DPN 第四個(gè)3期臨床試驗(yàn)：無效

34、選擇性的5－HT再回收抑制劑：,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,選擇性的5－HT再回收抑制劑： DPN: paroxetine 和 citalopram 中度有效，但是fluoxetine 無效 新型escitalopram對各種痛性多發(fā)性神經(jīng)病有效聯(lián)合治療： RCTs： g

35、abapentin和extended-release morphine DPN和PHN,副作用 gabapentin和extended release oxycodone DPN pregabalin和a low dosage of 10 mg/d of oxycodone：沒有添加作用 403個(gè)NP患者的開放試驗(yàn)研究中：有效，并改善生活治療,Robert H. Dworkin, et a

36、l. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,聯(lián)合治療：gabapentin和nortriptyline，有效pregabalin和topical 5% lidocaine，sodium valproate and glyceryl trinitrate spray，有效morphine和nortriptyline聯(lián)合治療腰骶神經(jīng)根病變的隨機(jī)交叉研究。,Robert H.

37、 Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,,指南的缺陷：大多數(shù)RCTs是針對PHN和DPN頭對頭的試驗(yàn)少，不能直接比較不同藥物的療效，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和療效評估不同試驗(yàn)觀察期限短：3個(gè)月或更短,Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. ? March 2010;85(3)(suppl):S3-S14,疼痛的其