糖尿病周?chē)窠?jīng)病變與氧化應(yīng)激

1、盧艷慧 醫(yī)學(xué)博士中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科 副主任醫(yī)師中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì) 青年委員北京高血壓防治協(xié)會(huì) 理事北京糖尿病防治協(xié)會(huì) 秘書(shū)中華臨床醫(yī)師雜志 特約編輯中華高血壓雜志 審稿Journal of diabetes investigation 審稿,,糖尿病周?chē)窠?jīng)病變與氧化應(yīng)激,解放軍總醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科 盧艷慧,講 課 提 綱,

2、,一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機(jī)制四、治療進(jìn)展,講 課 提 綱,,一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機(jī)制四、治療進(jìn)展,2024/3/9,概 念 周?chē)窠?jīng) 系統(tǒng)包括脊神經(jīng)根組成的脊神經(jīng)和腦干腹外側(cè)發(fā)出的腦神經(jīng)，但不包括嗅神經(jīng)和視神經(jīng)，后者是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊延伸。 周?chē)窠?jīng)病變 是指周?chē)窠?jīng)受損所致的功能障礙主要癥狀 ? 軀體運(yùn)動(dòng)功能障礙 ? 感覺(jué)功能障礙 ? 自主神經(jīng)功能障

3、礙,,,,周?chē)窠?jīng)纖維分類與功能,,大徑纖維,小徑纖維,Aα,Aα/β,Aδ,C,C,有髓,有髓,薄髓,無(wú)髓,薄髓,無(wú)髓,運(yùn)動(dòng),感覺(jué),自主神經(jīng),肌肉控制,觸覺(jué), 振動(dòng)覺(jué),位置覺(jué),冷覺(jué),痛覺(jué),溫覺(jué),痛覺(jué),心率, 血壓, 出汗, 胃腸功能,,2024/3/9,糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）定義 糖尿病慢性高血糖狀態(tài)及其所致各種病理生理改變導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)損傷；出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)功能異常的癥狀/體征；并排除其他致病因素 . 常見(jiàn)表現(xiàn):

4、 ? 遠(yuǎn)端感覺(jué)性神經(jīng)病 ? 感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病 少見(jiàn)表現(xiàn): ? 急性痛性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病 ? 軀干神經(jīng)?。ㄐ囟味喟l(fā)性根性神經(jīng)病） ? 腦神經(jīng)?。á?、Ⅵ） ? 自主神經(jīng)病,概 念,概 況,是糖尿病的最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)糖尿病患者的60%以上神經(jīng)功能檢查的診斷率：60~90%無(wú)癥狀患者：30~40%在美國(guó)，超過(guò)60%非外傷性下肢截肢是由糖尿病引起糖尿病患者一旦出現(xiàn)

5、癥狀性周?chē)窠?jīng)病變， 5~10年的病死率明顯提高，可達(dá)25%~50%對(duì)DPN及早明確診斷，有助于及時(shí)有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)，從而可能減慢或停止病情進(jìn)展甚或逆轉(zhuǎn)。,,9,9,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 2002；24：447-51.,DPN患病率%,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組,1991年1月-2000年12月,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在全國(guó)30個(gè)省/市、自治區(qū)內(nèi)分泌科進(jìn)行的DPN患病率調(diào)查（共24,496例住院DM患者）。,中國(guó)DPN的發(fā)病率

6、,10,糖尿病神經(jīng)病變的臨床分類,Boulton AJ, et al. Diabetes Care.2005 Apr;28(4):956-62.,講 課 提 綱,,一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機(jī)制四、治療進(jìn)展,12,DPN的分類與臨床表現(xiàn) --局部神經(jīng)病變,局部神經(jīng)病變：又稱單神經(jīng)炎，好發(fā)于老年糖尿病患者 動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)等顱神經(jīng)→眼瞼下垂、復(fù)視、斜視正

7、中神經(jīng)、尺神經(jīng)→腕管綜合征 橈神經(jīng)、股神經(jīng)、大腿外側(cè)皮神經(jīng)、腓神經(jīng)、足跖正中與外側(cè)神經(jīng)→皮膚疼痛、麻木、感覺(jué)減退甚至感覺(jué)消失 單根神經(jīng)迷走神經(jīng)、坐骨神經(jīng)→腰痛、腿痛，胃痙攣、胃疼痛與胃蠕動(dòng)等功能障礙,中國(guó)糖尿病防治指南,動(dòng)眼神經(jīng)麻痹,13,13,DPN的分類與臨床表現(xiàn) —彌漫性多神經(jīng)病變,遠(yuǎn)端對(duì)稱性多神經(jīng)病變痛性神經(jīng)病變：疼痛劇烈（多見(jiàn)于下肢）；除電生理檢查可發(fā)現(xiàn)異常外，無(wú)陽(yáng)

8、性體征 周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變：細(xì)纖維受損：以疼痛和感覺(jué)異常為主要癥狀，如燒灼痛、刺痛；四肢遠(yuǎn)端有蟻行感，或手套、襪套樣感覺(jué) 等等粗纖維受損：共濟(jì)失調(diào)、走路不穩(wěn)如踩棉花樣周?chē)\(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變：導(dǎo)致手指、足趾間小肌群萎縮無(wú)力 近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變糖尿病性肌萎縮,中國(guó)糖尿病防治指南,14,14,DPN的分類與臨床表現(xiàn) —糖尿病性自主神經(jīng)病變,心血管系統(tǒng)：靜息時(shí)心動(dòng)過(guò)速；體位性低血壓；無(wú)痛性心肌梗死消

9、化系統(tǒng)：食管反流征；胃輕癱、麻痹性腸梗阻；糖尿病型腹瀉；腹瀉與便秘交替出現(xiàn)等 泌尿生殖系統(tǒng)：尿潴留、尿失禁；男性可有陽(yáng)痿或早泄 汗腺與周?chē)埽后w溫調(diào)節(jié)和出汗異常，表現(xiàn)為出汗減少或不出 汗，從而導(dǎo)致手足干燥開(kāi)裂，容易繼發(fā)感染。由于毛細(xì)血管缺乏自身張力，致靜脈擴(kuò)張，易在局部形成“微血管瘤”而繼發(fā)感染對(duì)代謝的影響：對(duì)低血糖感知減退或無(wú)反應(yīng)。瞳孔：瞳孔縮小，對(duì)光反應(yīng)遲鈍或消失。,中國(guó)糖尿病防治指南,起病潛伏、緩慢,15,

10、DN病程演變,,16,,,,神經(jīng)完好,神經(jīng)損傷,神經(jīng)壞死,疼痛,無(wú)痛,閾值,,,,Vinik AL. et al. Diabetes Care 15:1938, 1992, revised； Vinik AL,et al. Diabetologia.2000,43:957-973,隨著病程進(jìn)展，早期的疼痛癥狀因神經(jīng)壞死而消失,,,,,,,,,,,疼痛消失,DPN病程進(jìn)展,17,17,診斷--DPN篩查,針刺痛覺(jué)溫度覺(jué)音叉振動(dòng)覺(jué)（使用

11、128Hz音叉）10-g單絲壓力覺(jué)踝反射,10-g單絲壓力覺(jué),音叉振動(dòng)覺(jué),溫度覺(jué),聯(lián)合應(yīng)用多于一項(xiàng)以上的臨床檢查方法診斷遠(yuǎn)端對(duì)稱性多神經(jīng)病變的敏感性>87%,DIABETES CARE, VOLUME 30, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2007,18,18,神經(jīng)功能檢查—明確DPN的檢查方法,神經(jīng)電生理檢查（常用NCV）檢測(cè)內(nèi)容正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)功能正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)和腓腸神

12、經(jīng)的感覺(jué)功能 注意事項(xiàng)： NCV不能檢測(cè)細(xì)纖維的損傷臨床上可能病人很痛，但NCV正常振動(dòng)感覺(jué)閾值檢查（VPT）定量感覺(jué)檢查（ QST）神經(jīng)活檢：侵入性檢查皮膚活檢：創(chuàng)傷性檢查,NCV,QST,19,講 課 提 綱,,一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機(jī)制四、治療進(jìn)展,20,病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了目前認(rèn)為主要是以下因素共同作用的結(jié)果1,2慢性高血糖狀態(tài)氧化應(yīng)激血管性缺血缺氧代謝紊亂其他（神經(jīng)營(yíng)

13、養(yǎng)因子缺乏、免疫因素、環(huán)境因素、遺傳因素等）,DPN病因及發(fā)病機(jī)制,1.劉磊等. 南通醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2004; 24(1):115-117；2.薛瑩等. 醫(yī)學(xué)綜述 2007; 13(10): 761-763,PS. 很多糖尿病病人在有代謝性周?chē)窠?jīng)病變的基礎(chǔ)上合并有營(yíng)養(yǎng)缺乏性周?chē)窠?jīng)病變，這種病人往往伴有VB12缺乏或抵抗,21,激活高血糖所致細(xì)胞損傷的四條通路,DPN統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制—氧化應(yīng)激,己糖胺通路活性↑,AGE 形成↑,多元醇通路活

14、性↑,視網(wǎng)膜病變,腎臟病變,血管病變,白內(nèi)障,神經(jīng)病變,高血糖,,,,,糖尿病晚期并發(fā)癥,,,,,,,,,,,,,,,氧化應(yīng)激放大,PKC 激活,,氧化應(yīng)激,,,,,,,,,,,,,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,高血糖通過(guò)氧化應(yīng)激激活4條代謝旁路引起糖尿病并發(fā)癥,22,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820；Michael Brownlee

15、，Diabetes 2005;54:1615-1625,Michael Brownlee,糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制,氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制：,—— 獲得2004年Banting獎(jiǎng),硝基酪氨酸 (?mol/L),r=0.38p<0.02,血糖 (mmol/l),,2型糖尿病患者的氧化應(yīng)激隨血糖水平升高而增加,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,,24,講 課

16、 提 綱,,一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機(jī)制四、治療進(jìn)展,,DPN的綜合治療,,26,,DPN病因?qū)W治療,血糖控制：積極嚴(yán)格地控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預(yù)防和治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的最重要措施 研究表明：生活方式干預(yù)（飲食與運(yùn)動(dòng)）可有效減輕IGT-PN的疼痛癥狀，并與2h-OGTT水平與近端肌IENF密度相關(guān)。神經(jīng)修復(fù)：DPN的神經(jīng)損傷通常有軸突變性伴有節(jié)段性脫髓鞘，其修復(fù)往往是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，如修復(fù)軸突變性最

17、長(zhǎng)需要18個(gè)月主要通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，如甲鈷胺 抗氧化應(yīng)激：通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，如α-硫辛酸(ALA),Smith AG, et al. Diabetes Care 2006;29:1294,Ayaz M, et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2008;3

18、0:367,27,,,神經(jīng)修復(fù)和抗氧化應(yīng)激是的兩大治療方向；甲鈷胺是有效的神經(jīng)修復(fù)劑，為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的基礎(chǔ)治療；α-硫辛酸循證學(xué)依據(jù)充分，治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有效、安全。,對(duì)因治療在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療地位,,大約在1951年，在一個(gè)測(cè)試有機(jī)化合物的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)硫辛酸在體內(nèi)扮演著強(qiáng)效抗氧化劑的作用 人體內(nèi)的a-硫辛酸可以在肝臟及其他組織內(nèi)合成，之后作為一個(gè)多酶系統(tǒng)脫氫酶復(fù)合體的天然輔助因子發(fā)揮作用，是人體新陳代謝過(guò)程中的

19、輔酶硫辛酸與多種酶合作參與生化反應(yīng)，尤其是參與線粒體內(nèi)能量的代謝,硫辛酸 （Alpha Lipoic Acid）,,30,硫辛酸的氧化-還原態(tài)對(duì)能夠清除多種ROS,,31,通過(guò)再生循環(huán)功能－延長(zhǎng)普通抗氧化劑的壽命Vit.CVit.E谷胱甘肽及其他輔酶,硫辛酸：獨(dú)特的氧化還原劑,,32,硫辛酸對(duì)抗氧化劑網(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn),硫辛酸能還原氧化型谷胱甘肽，對(duì)緩解高血糖引起的多元醇途徑中過(guò)度消耗的GSH有再生循環(huán)作用對(duì) Vit.C and

20、Vit.E及其他輔酶再生循環(huán)作用，能延長(zhǎng)普通抗氧化劑的壽命自身強(qiáng)大的清除自由基的作用,,33,硫辛酸—糖尿病神經(jīng)病變的病因治療,1、Diabetes，2000，49：1006-10152、 國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005,25(4):262-264,,34,薈萃分析顯示：硫辛酸治療DPN有效、安全,納入4項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析，共1258名患者,TSS,NIS,Diabetic Medicine,2004,21:114-121