胸外科術(shù)中區(qū)域緩釋化療研究進(jìn)展

1、胸外科各位老師: 下午好! 江蘇先聲藥業(yè)有限公司 周繼奎,術(shù)中區(qū)域緩釋化療的研究進(jìn)展,,Dr. Henry Brem the Director of the Department of Neurosurgery, Johns Hopkins Hospita,將抗癌藥負(fù)載于可降解或不可降解的賦形劑制備成藥物緩釋系統(tǒng)，經(jīng)不同方式植入（注入）腫瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)

2、中或腫瘤切除后的瘤床，從而起到局部持久化療的目的，降低了系統(tǒng)毒副反應(yīng)，起到了類似靶點給藥的一項治療技術(shù)。,interstitial chemotherapy（間質(zhì)化療 ）,J Neurosurg. 1991 Mar;74(3):441-6.,IntraDose®（順鉑/腎上腺素凝膠）：為一含順鉑及腎上腺素的粘性可注射凝膠，主要用于頭頸部腫瘤、肝癌等腫瘤的穿刺治療，緩釋時間為5天，目前處于III期臨床試驗階段。 每毫

3、升含:順鉑4mg/mL – HNSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物腎上腺素0.1mg/mL – 用于血管收縮膠原蛋白凝膠 – 使順鉑可以穩(wěn)定而均勻地分布,,,順鉑,腎上腺素,國外研究進(jìn)展,經(jīng)皮穿刺肝腫瘤內(nèi)植入IntraDose®,瘤內(nèi)高藥物濃度并維持長時間,(藥物從凝膠內(nèi)緩慢地分散出來.與順鉑靜脈給藥相比增加了惡性腫瘤細(xì)胞對高順鉑藥物濃度的暴露時間、并減少了全身組織對順鉑的暴露),將藥物給到預(yù)定的給藥部位,中人氟安

4、 ---氟尿嘧啶植入劑,區(qū)域緩釋化療代表產(chǎn)品：,白色或類白色圓柱形顆粒,5-Fu微囊,高分子骨架,5-Fu,圖3 藥粒結(jié)構(gòu)示意圖,實樣直徑0.8mm，長4mm,,,,,,,,,,氟尿嘧啶植入劑,中人氟安 ---產(chǎn)品特性,獨特的緩釋技術(shù)： 1、釋藥15天以上（有效濃度維持21天左右） 2、釋放速率穩(wěn)定： 24h釋放20%、120h釋放50%、360h釋放75%以上全新的

5、給藥方式 1、固體植入劑： 體積小，植入到組織內(nèi)不會流失，不會顯著增加局部組織張力 2、直接在瘤內(nèi)、瘤周、瘤床、可疑亞臨床病灶或微轉(zhuǎn)移灶給藥,中人氟安（氟尿嘧啶植入劑） ---區(qū)域緩釋化療的特點,,毒副反應(yīng)小 大大降低了全身組織對藥物的暴露,藥物濃度高,作用時間長 15天以上：在病灶部位作用達(dá)21天左右,藥物分布合理 以植藥點為中心擴(kuò)散半徑3cm以上(最遠(yuǎn)達(dá)到7cm)、,理論依

6、據(jù),“種子土壤”學(xué)說細(xì)胞周期理論和細(xì)胞動力學(xué)5-FU藥代學(xué)和藥動學(xué)、特點,“種子”學(xué)說------術(shù)后亞臨床病灶客觀存在*日本14000例進(jìn)展期胃癌根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)率50-70%，主要原因是術(shù)后人體內(nèi)微小癌細(xì)胞（亞臨床病灶）的存在。其中 腹膜復(fù)發(fā)： 50.4% 局部復(fù)發(fā)： 25.9% 第16組淋巴轉(zhuǎn)移： 21.3-39.0% 血行轉(zhuǎn)移（肝臟轉(zhuǎn)移）

7、：14.7% 朱正綱.胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的外科綜合治療.中華胃腸外科雜志,2003,6(6):3, 357-359,食管癌術(shù)后亞臨床病灶的客觀存在 根治術(shù)后局部或區(qū)域復(fù)發(fā)： 40% 復(fù)發(fā)的時間： 2年內(nèi) 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的部位 淋巴結(jié)：縱隔淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié) 消化道：吻合口、食管殘端、殘胃 Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:

8、Devita VT,eds.CANCER principles and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013,術(shù)后微殘留病變的三個來源(Sugarbaker) T3或T4期腫瘤的漿膜侵潤;手術(shù)過程中從有陽性淋巴結(jié)的切斷的淋巴管溢出癌細(xì)胞;癌組織中失去的血液進(jìn)入腹腔內(nèi).,New prospects for the control o

9、f peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy Cancer Therapy 2004 Vol 2, 79-84,,“種子”學(xué)說------術(shù)后亞臨床病灶客觀存在,“土壤”學(xué)說-----術(shù)后殘留癌細(xì)胞生長的良好環(huán)境,損傷、出血生長因子．血小板活化因子．炎癥介質(zhì)增加．免疫

10、低下原位癌對轉(zhuǎn)移癌的抑制消失,,腫瘤細(xì)胞,,術(shù)后1周快速增殖,胃腸腫瘤外科綜合治療原則,《胃腸道腫瘤外科綜合治療新技術(shù)》 林言箴等,,轉(zhuǎn)移灶,Ⅲ,Ⅳ,,,各期腫瘤手術(shù)示意圖,,根治切除 + 術(shù)中區(qū)域化療 + 術(shù)后化療,多種方式的綜合治療,根治手術(shù),亞臨床殘留,亞臨床殘留,亞臨床殘留,Ⅱa、Ⅱb,Ⅰ,腫瘤細(xì)胞周期理論:,核心提示:盡管亞臨床病灶幾乎均處于增殖狀態(tài)；然而5-Fu 沖洗并留置，作用時間太短(6-8小時),僅能殺滅一部分處

11、于S期及部分G1期的細(xì)胞，而大多數(shù)處于G2、M期的細(xì)胞逃避了打擊。,幾種腫瘤細(xì)胞的周期時間:,胃癌細(xì)胞增殖周期15---84小時；(1) 腸癌細(xì)胞增殖周期39---123小時；(2) 食管癌 細(xì)胞增殖周期28---41小時; (3) 提示:藥物的作用時間須覆蓋腫瘤細(xì)胞的數(shù)個增殖周期。 相關(guān)文獻(xiàn)出處: [3] (1):1)Cancer Res. 1984 Nov;44(

12、11):5266-72. Cell proliferation and growth of gastric carcinoma induced in inbred Wistar rats by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosogu anidine 2)Cells Tissues Organs. 2004;177(1):37-46 Establishment and char

13、acterization of a human gastric carcinoma cell line TMC-1 (2) J Surg Res. 1991 Dec;51(6):457-62 Cell cycle parameters and DNA ploidy in colorectal carcinomas (3)Gut. 1992 Apr;33(4):524-9, 524-529 P

14、roliferation in human gastrointestinal epithelium using bromodeoxyuridine in vivo: data for different sites, proximity to a tumour, and polyposis coli.,腫瘤細(xì)胞體積越小，增殖越快，對化療越敏感。隨腫瘤細(xì)胞體積增大，增殖放慢，對化療越發(fā)不敏感。（提示G0期細(xì)胞增加）,引自：UICC 臨床腫

15、瘤學(xué)手冊 第七版 2000:2,Gompertz曲線,術(shù)前腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特點： 1、腫瘤體積大：1克至1000克（細(xì)胞數(shù)約109～1012）2、癌細(xì)胞生長增殖比率低（約10%～40%），G0期細(xì)胞（非增殖）含量約為60%～90%；而我們常用藥5-Fu，DDP，ADM均對G0期細(xì)胞無作用。3、自發(fā)耐藥細(xì)胞數(shù)量，其機(jī)率約為總負(fù)荷10-5； (例：1cm3癌細(xì)胞約含109癌細(xì)胞，即有104自發(fā)耐藥細(xì)胞）因G0期細(xì)胞多、

16、自發(fā)耐藥細(xì)胞多，實體瘤化療效果差，手術(shù)切除是首選,術(shù)中腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特點 ：1、負(fù)荷?。?03～107） ;2、殘留癌病灶迅速（24小時內(nèi)）進(jìn)入增殖狀態(tài)，增殖比率高（約100%）。幾乎所有細(xì)胞均可進(jìn)入5-Fu敏感的時相（G1、S期）；此時的癌細(xì)胞對化療藥物異常敏感;3、正因為負(fù)荷小，所以自發(fā)耐藥細(xì)胞數(shù)量少;4、一周內(nèi)可增殖24-27倍，成為可見腫瘤。 術(shù)中是消滅殘留灶，降低復(fù)發(fā)率的最佳機(jī)會，此機(jī)會稍縱即逝，外科醫(yī)生獨有

17、,,5-FU藥代學(xué)（經(jīng)靜脈全身化療）,國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)：,● 5-Fu移植瘤裸鼠試驗● 臨床應(yīng)用報告,國外5-Fu移植瘤裸鼠試驗 1.手術(shù)前化療組 2.術(shù)中化療組 3.術(shù)后常規(guī)化療組 4.單純手術(shù)切除組 5.單獨5-Fu腹腔化療組 6.對照組 Rashidi B, An ZL, Sun FX, et al. Efficacy of intra-hepatectomy

18、5-FU on recurrence and metastasis of human hepatocellular carcinoma in nude mice.Int J Cancer, 2001, 231-5,實驗報告：,結(jié)果：術(shù)中化療效果顯著優(yōu)于其它組 1、術(shù)中化療組的宿主生存期（中位數(shù)127天）明顯長于對照組（中位數(shù)53天）和其他治療組。 2、術(shù)中化療組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20%，其余各組達(dá)63-100% 3

19、、術(shù)中化療組腹腔內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)率明顯降低,50%的裸鼠在150天觀察期無腫瘤復(fù)發(fā)。 Rashidi B, An ZL, Sun FX, et al. Efficacy of intra-hepatectomy 5-FU on recurrence and metastasis of human hepatocellular carcinoma in nude mice.Int J Cancer, 2001, 231-5,

20、中晚期胃癌術(shù)中氟尿嘧啶植入劑的療效觀察 二軍大長海醫(yī)院外科畢建威教授等,,2年生存率提高28.7% （73.1% vs 44.4%; p<0.05）,,試驗分組,三組臨床資料經(jīng)X2檢驗無顯著性差異（P>0. 05），具有可比性。,上海胸科醫(yī)院—林強(qiáng),試驗組術(shù)中給藥方法：,所有患者接受根治性手術(shù)（擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)清掃術(shù)），三組患者手術(shù)方式比較無顯著性差異，在試驗組患者癌腫周圍區(qū)域的食管床均勻撒入緩釋

21、氟尿嘧啶植入劑200mg—300mg，腹腔內(nèi)撒入300mg—400mg，總量為500mg—700mg ，給藥部位距吻合口至少2cm ，為防止藥物脫落，撒入的藥物以生物蛋白膠固定。,研究結(jié)果---全身安全性,,試驗組所有患者術(shù)后至第一次全身化療期間均未出現(xiàn)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的全身不良反應(yīng)。,研究結(jié)果---局部安全性,三組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較,,三組患者的局部安全性經(jīng)X2檢驗無顯著性差異（P>0. 05）,研究結(jié)果---2年

22、生存率,三組患者2年生存率比較,三組患者的2年生存率經(jīng)X2檢驗有顯著性差異（P<0. 05）,研究結(jié)論：,本研究結(jié)果顯示，該制劑具有良好的耐受性，無明顯的不良反應(yīng)和毒副作用，不會影響病人術(shù)后的恢復(fù)和全身靜脈化療的正常進(jìn)行。 本研究2年生存率隨訪提示術(shù)中應(yīng)用氟尿嘧啶緩釋植入劑及時化療，不但對給藥區(qū)域高濃度化療藥物的沖擊作用，而且可以維持相對較長的藥物作用時間，可提高患者的兩年生存率. 3年、5年生存率尚需進(jìn)一步觀察、隨訪

23、 。,給藥劑量：300-800mg給藥的部位及方法： 食管床：頸部 胸部（上、中、下） 淋巴結(jié)： 頸部 胸部（氣管旁、主A旁、隆突下等） 腹部（賁門、胃左血管、胰尾等）備注：1 單點給藥劑量：50-100mg 2 在軟組織較少的部位可用生物蛋白膠或止血紗布固定,術(shù)中撒入：,直接置入術(shù)野和瘤床,食管癌給藥圖示:,術(shù)中植藥錄像：,賁門癌給藥.AVI大腸癌術(shù)