脂代謝的代謝與肥胖發(fā)生的研究概況

1、脂代謝的代謝與肥胖發(fā)生的研究概況,報告人：葉瑱,,（一）肥胖研究人員及動向（二）肥胖相關(guān)知識 （三）肥胖與脂蛋白代謝的關(guān)系（四）肥胖基因與瘦素（五）代謝綜合征與肥胖、脂肪因子的關(guān)系 （六）脂代謝通路基因與肥胖的相關(guān)性研究 （七）肥胖的治療,（一）肥胖研究前沿動向,國內(nèi)對于肥胖及其并發(fā)癥的研究人員（部分）,紀(jì)立農(nóng)教授北京大學(xué)糖尿病中心主任北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任,目前主要從事內(nèi)分泌的臨床工作和糖尿病分子遺傳學(xué)及糖尿病強(qiáng)

2、化治療的研究。,,,祝之明教授第三軍醫(yī)大學(xué)全軍高血壓代謝病中心主任大坪醫(yī)院高血壓內(nèi)分泌科主任、博士生導(dǎo)師,主要從事高血壓、代謝綜合癥、肥胖和糖尿病等心血管和代謝病的發(fā)病機(jī)制及臨床研究。,,,張辰宇教授南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、模式動物研究所及分子醫(yī)學(xué)研究所教授長江學(xué)者特聘教授、 博士生導(dǎo)師南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長,主要從事身體的能量代謝及細(xì)胞的能量代謝的分子作用機(jī)理及與之相關(guān)的疾病，如肥胖，糖尿病的發(fā)病機(jī)理方面的研究。,鄒大進(jìn)教授

3、第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師上海市健康教育所肥胖病防治專家組副主任,致力于難治性糖尿病等內(nèi)分泌疾病的研究與診治，在肥胖病的診斷與治療、糖尿病慢性并發(fā)癥的防治等方面形成了自己的特色；特別是在肥胖病領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床診治居國內(nèi)領(lǐng)先地位 。,,,徐國恒教授北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)系教授,研究細(xì)胞內(nèi)脂滴及脂滴包被蛋白的細(xì)胞生物學(xué)，以及脂肪分解代謝、肥胖、糖尿病胰島素抵抗的分子調(diào)控機(jī)制。,管又飛教授長江特聘教

4、授北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理與病生理學(xué)系教授、科研主任北京大學(xué)糖尿病中心共同主任,主要從事糖尿病、高血壓、代謝綜合癥和糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制特別是代謝性核受體和前列腺素系統(tǒng)的研究 。,,,李蓬教授清華大學(xué)生物科學(xué)和技術(shù)系教授與分子和細(xì)胞生物學(xué)中心主任香港科技大學(xué)生物系研究室主任,主要研究細(xì)胞程序死亡的機(jī)制、肥胖癥以及糖尿病的分子機(jī)理。該研究室采用生化和分子生物學(xué)方法分離與細(xì)胞死亡有關(guān)的因子，并建立了小鼠模型，研究細(xì)胞程序死亡與生理代謝的關(guān)系

5、，以及人體肥胖癥和糖尿病的分子機(jī)理。,顧東風(fēng)教授中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心血管病研究所循證醫(yī)學(xué)部和群體遺傳學(xué)研究室主任美國杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兼職教授,目前主要從事心血管病病因?qū)W、流行病學(xué)和人群防治研究，以及高血壓和冠心病等疾病易感基因定位、基因和環(huán)境交互影響的致病作用研究。,（一）肥胖研究前沿動向,未來肥胖研究聚焦五大要點第一，肥胖成因和肥胖所導(dǎo)致的代謝紊亂危害性的基礎(chǔ)研究。包括增重和肥胖的遺

6、傳學(xué)研究；肥胖患者發(fā)生并發(fā)疾病的遺傳易感因素研究；遺傳和環(huán)境因素相互作用在導(dǎo)致增重和肥胖發(fā)生中的機(jī)制研究；肥胖導(dǎo)致并發(fā)疾病的機(jī)制研究；脂肪分布和脂肪分存的機(jī)制研究；脂肪分存導(dǎo)致代謝綜合征組分群集出現(xiàn)的機(jī)制研究；不同的飲食配方對體內(nèi)能量代謝影響的機(jī)制研究；脂肪組織與體內(nèi)其他器官、組織在調(diào)節(jié)能量代謝中相互作用的機(jī)制研究；在不同的能量代謝平衡條件下機(jī)體對代謝率調(diào)節(jié)的機(jī)制研究；肥胖通過影響炎癥過程、神經(jīng)免疫功能和交感神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致心血管和呼吸系

7、統(tǒng)疾病的機(jī)制研究。上述研究成果可為肥胖易感個體的早期預(yù)警和個體化干預(yù)措施的制定，設(shè)計新的流行病學(xué)研究和臨床試驗，為開發(fā)新的減肥、預(yù)防和治療肥胖并發(fā)疾病的藥物提供新的思路。,（一）肥胖研究前沿動向,第二，肥胖的自然病程研究。包括肥胖發(fā)生的“關(guān)鍵時期”的研究，即通過對生命中所有的重要階段，如胎兒期、新生兒期、兒童早期、青春期、成人早期、女性的妊娠期和絕經(jīng)期進(jìn)行研究，來確定與明顯的增重和脂肪組織增加相關(guān)的關(guān)鍵時期和生命事件以及與該時期相關(guān)的生

8、物標(biāo)志物；肥胖自然病程的分子細(xì)胞分期研究，即對人的體重從正常到超重最后到肥胖的演變過程中，體內(nèi)與能量代謝相關(guān)的生物分子和細(xì)胞功能的變化進(jìn)行研究。上述研究可為尋找干預(yù)肥胖發(fā)生的最佳時機(jī)和從動態(tài)的角度去闡述肥胖的發(fā)生機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。第三，飲食和運動研究。包括對與體重增加相關(guān)的人類的攝食行為和心理因素的研究；對可行并可持續(xù)性地減輕和控制體重的飲食和運動方法的研究；減重手段的長期安全性研究；影響減重手段干預(yù)效果的生物、社會、家庭和心理因素

9、研究；對能夠準(zhǔn)確、方便測量自由生活個體熱量攝入和能量消耗方法的研究。上述研究將為最終確定通過安全和長期有效的個體化的生活方式來干預(yù)肥胖提供科學(xué)依據(jù)。,（一）肥胖研究前沿動向,第四，減重藥物研究。對于一些需要治療的肥胖患者來說，在通過生活方式干預(yù)不能有效地控制體重時，應(yīng)采用減重藥物長期治療。在這方面需要研究減重藥物長期使用的安全性和耐受性，進(jìn)一步開發(fā)具有長久療效和安全性的新減重藥物。 第五，肥胖的社會學(xué)研究。包括研究社會發(fā)展和生活環(huán)境

10、的變化對人類攝食和體力活動的影響；研究其他因素如教育程度、個人的社會經(jīng)濟(jì)地位和精神狀況與肥胖發(fā)生的關(guān)系；研究食品工業(yè)的發(fā)展（如快餐業(yè)）和商業(yè)營銷策略（如廣告、自動售貨機(jī)）對人群中肥胖流行趨勢的影響；研究政府的相關(guān)法規(guī)（如對學(xué)校自動售貨機(jī)內(nèi)含糖飲料銷售的限制）的出臺對相關(guān)群體肥胖流行趨勢的影響。,,（二）肥胖相關(guān)知識,1948年—肥胖被國際疾病分類體系定義為一種疾病 1997年—世界衛(wèi)生組織肥胖問題報告：肥胖是一種嚴(yán)重公共衛(wèi)生及醫(yī)療問題

11、現(xiàn)代觀點：肥胖 = 糖尿病（糖胖?。? 冠心病 = “代謝綜合癥”，可以認(rèn)為肥胖是一種慢性疾病。,（二）肥胖相關(guān)知識,肥胖的定義：肥胖是指人體脂肪的過量儲存，表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞增多和（或）脂肪細(xì)胞體積增大，即全身脂肪組織塊增大，與其它組織失去正常比例的一種狀態(tài)。常表現(xiàn)為體重增加，超過了相應(yīng)身高所確定的標(biāo)準(zhǔn)體重。肥胖一般分為遺傳性肥胖、繼發(fā)性肥胖和單純性肥胖。,（二）肥胖相關(guān)知識,遺傳性肥胖：主要指遺傳物質(zhì)（染色體、 DNA)發(fā)生改變而導(dǎo)致

12、的肥胖，這種肥胖極為罕見，常有家族性肥胖傾向。 繼發(fā)性肥胖：一般由內(nèi)分泌代謝病的病因引起的稱為繼發(fā)性肥胖癥。比如由于下丘腦病、垂體前葉功能減退引起的肥胖。單純性肥胖：指無明顯的內(nèi)分泌和代謝性疾病的病因引起的肥胖，它屬于非病理性肥胖。單純性肥胖癥與年齡、遺傳、生活習(xí)慣及脂肪組織特征有關(guān)。平常我們所見到的許多肥胖者，大多數(shù)屬于這種肥胖。這類肥胖又可分為體質(zhì)性肥胖和獲得性肥胖兩類。體質(zhì)性肥胖癥：又稱為脂肪細(xì)胞增生肥大型肥胖癥或幼年起病型

13、肥胖癥?；颊咦杂滓环矫嬗捎谶z傳因素，另一方面由于長期營養(yǎng)過度，從而引起全身脂肪細(xì)胞增生肥大而造成肥胖，該類型對胰島素不很敏感，減肥治療效果不明顯。獲得性肥胖癥：又稱為脂肪細(xì)胞單純肥大型肥胖癥或成年起病型肥胖癥?；颊咦猿赡旰笠环矫嬗捎谶z傳因素，另一方面由于營養(yǎng)過度，從而引起軀干脂肪細(xì)胞肥大但無增生，該類型對胰島素較為敏感，減肥治療效果較為明顯。,（二）肥胖相關(guān)知識,體重指數(shù)（BMI）BMI=體重（Kg）/身高（m）2

14、理想體重(Kg)＝身高（cm）-105；或等于身高（cm）減100后再乘以0.9（男性）或0.85（女性）。實際體重超過理想體重的20％者為肥胖。,體重過低 ? 18.5正常 18.5－24.9超重 ? 25 肥胖前期 25－29.9 I度肥胖（中度

15、） 30.0－34.9II度肥胖（重度） 35－39.9 III度肥胖（極嚴(yán)重）?40.0,1997年WHO公布,,（二）肥胖相關(guān)知識,遺傳 多基因（種族、性別） 單基因 節(jié)儉基因環(huán)境 生活方式 飲食習(xí)慣 心理、社會形態(tài)醫(yī)源性（藥物、疾

16、?。?肥胖發(fā)病機(jī)制,OBESITY,Genes,Monogenic syndromes,Susceptibility genes(many genes, each with small effect),,,Physical activity,Food intake,,,Environment/Lifestyle,,,肥胖的后果,,,,,,,,,,,心血管危險因素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,呼吸系統(tǒng)疾病,

18、心臟病,膽石癥,激素分泌異常,高尿酸血癥和痛風(fēng),,糖尿病,,,,中風(fēng),骨關(guān)節(jié)炎,癌腫,,（三）肥胖癥與脂蛋白代謝的關(guān)系,脂蛋白脂質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合在一起形成的脂質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物。脂蛋白中脂質(zhì)與蛋白質(zhì)之間多數(shù)是通過脂質(zhì)的非極性部分與蛋白質(zhì)組分之間以疏水性相互作用而結(jié)合在一起。脂蛋白是血脂在血液中存在、轉(zhuǎn)運及代謝的形式，檢查脂蛋白不僅可以了解血脂的質(zhì)與量，也能對其生物功能進(jìn)行分析。 血清脂蛋白經(jīng)過超高速離心根據(jù)密度不同將脂蛋白分為乳糜

19、微粒、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。電泳法可以講脂蛋白分為乳糜微粒、前β脂蛋白、β-脂蛋白和α-脂蛋白。,（三）肥胖癥與脂蛋白代謝的關(guān)系,脂蛋白的結(jié)構(gòu)圖,脂蛋白的電鏡照片,（三）肥胖癥與脂蛋白代謝的關(guān)系,脂蛋白的分類及功能乳糜微粒（CM） 合成部位：小腸粘膜細(xì)胞，經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液 生理功能：將外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運至脂肪、心和肌肉等肝外組織而利用，同時將食物中外源性膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟。極低密度脂蛋白（VLDL

20、） 合成部位：肝細(xì)胞 生理功能：轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯到肝外組織儲存和利用。低密度脂蛋白（LDL） 合成部位：在血漿中由CM的殘余和VLDL的代謝物轉(zhuǎn)化而來 生理功能：將肝臟合成的內(nèi)源性膽固醇運到肝外組織，保證組織細(xì)胞對膽固醇的需求。高密度脂蛋白（HDL） 合成部位：肝、小腸 生理功能：將肝外細(xì)胞釋放的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟，這樣可以防止膽固醇在血中聚積，防止動脈粥樣硬化。,（三）肥胖癥與脂蛋白代謝的關(guān)

21、系,肥胖按脂肪組織積聚部位不同，肥胖癥可分為二型：中心型肥胖（又稱蘋果型、內(nèi)臟型、軀干型、上半身肥胖型、男性型等）外周型肥胖（又稱鴨梨型、下半身肥胖型、女性型等）。中心型肥胖者的脂肪組織堆積以腹部為主；外周型肥胖者的脂肪組織堆積以外周，尤其是臀部、股部為主。,,（三）肥胖癥與脂蛋白代謝的關(guān)系,,“apple shaped”,“pear shaped”,VS,Not all fat is the same,（三）肥胖癥與脂蛋白代謝

22、的關(guān)系,中心型肥胖和脂蛋白代謝異常的相關(guān)性肥胖者的血漿甘油三酯(TG)、膽固醇(Ch)、極低密度脂蛋白膽固醇(LDL-Ch)水平通常升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-Ch)則降低。1985年，Despres等將肥胖組分為中心型和外周型兩組。發(fā)現(xiàn)僅前組的肥胖程度與HDL-Ch負(fù)相關(guān)，并且此負(fù)相關(guān)在男性更明顯。因此男性有更明顯的中心型肥胖趨勢。肥胖者中的脂蛋白代謝異常說明肥胖是影響脂蛋白代謝的先決條件．而中心型肥胖則是肥胖影響脂

23、蛋白代謝的主要因素。,（三）肥胖癥與脂蛋白代謝的關(guān)系,中心型肥胖導(dǎo)致脂蛋白代謝異常的機(jī)制脂蛋白脂酶的作用：脂蛋白脂酶分為脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝甘油三酯脂酶(H-TGL)。前者功能是水解乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)中TG，后者除水解VLDL-TG外，尚可水解HDL中的TG及磷脂。中心型肥胖者通常體內(nèi)LPL活性降低，H-TGL活性增高，使得脂肪分解減少，血漿TG、VLDL增高而HDL降低 。腹部脂肪組織代謝特點及影響：腹腔內(nèi)

24、脂肪組織具有腎上腺素能占優(yōu)勢和胰島素抑制脂肪分解能力減弱的特點。故該部位脂肪分解形成自由脂肪酸(FFA)的能力明顯高于其他部位的脂肪組織。由于人脂肪細(xì)胞可特異地結(jié)合HDL，且結(jié)合率與細(xì)胞體積成比例增加。中心型肥胖以脂肪細(xì)胞肥大為特點，故中心型肥胖的腹部脂肪細(xì)胞與HDL有更高結(jié)合率， HDL與脂肪細(xì)胞結(jié)合使酯化HDL-Ch攝入增加，此可能是血漿HDL-Ch水平降低的原因之一。,（三）肥胖癥與脂蛋白代謝的關(guān)系,性激素和糖皮質(zhì)激素的作用：雄激

25、素活性增加是腹部脂肪積聚的原因之一，其機(jī)制為：(1)腹腔內(nèi)的前脂肪細(xì)胞明顯多于其他部位，這類細(xì)胞轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞受雄激素活性的調(diào)節(jié)。(2)雄激素活性增加還可使腹腔內(nèi)脂肪細(xì)胞肥大。其他一些原因如：總結(jié)：中心型肥胖較外周型肥胖有更明顯的脂蛋白代謝異常，以腹腔內(nèi)脂肪積聚型的脂蛋白代謝異常最嚴(yán)重。多種因素參與了中心型肥胖脂蛋白代謝異常的形成。,…………,高胰島素血癥和胰島素抵抗的作用,載脂蛋白多態(tài)性的影響,,（四）肥胖基因與瘦素,肥胖基

26、因：指其所編碼蛋白質(zhì)是一種食欲與能量平衡調(diào)節(jié)途徑的組成部分，而這種途徑的失衡直接或者間接導(dǎo)致機(jī)體脂肪的積累和體重增加。目前科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)多個與人的食欲及體重調(diào)節(jié)有關(guān)的基因，如OB基因、UCP基因、FTO基因、LEPR基因、PC1基因、POMC基因和MC4R基因等。,（四）肥胖基因與瘦素,OB基因的結(jié)構(gòu)與功能小鼠ob基因位于第6號染色體，長度為4.5kb，其編碼蛋白質(zhì)含有167個氨基酸，命名為瘦素，分子量為16.0KD。瘦素具有抑制食

27、欲，減少攝食量，促進(jìn)能量消耗、抑制脂肪合成的作用。 研究發(fā)現(xiàn)先天性肥胖小鼠，ob基因第105位點的密碼子發(fā)生突變，由CGA→TGA(翻譯終止信號) 人的ob基因定位于第7號染色體長臂（7q31.3），在人類基因組中為單拷貝，全長約20kb，含有3個外顯子，外顯子全長4240bp。ob基因具有高度保守性，小鼠、大鼠和人的同源性高達(dá)83%。ob基因只在脂肪組織中表達(dá)，其編碼產(chǎn)物瘦蛋白是一種分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，

28、是由167個氨基酸殘基組成的。瘦素在脂肪組織合成后，分泌到血液中，在血液中與其受體結(jié)合。,（四）肥胖基因與瘦素,瘦素瘦素的發(fā)現(xiàn)及概述1950年，Ingalls等人發(fā)現(xiàn)了一只近親繁殖的小鼠食欲亢進(jìn)、過度肥胖(體脂含量超過50％)，并患有糖尿病和不育癥。這種小鼠的肥胖是由一個基因發(fā)生了隱性突變引起的，故將此基因稱為肥胖基因(obese gene，ob基因)，這只小鼠也因此得名ob／ob小鼠。1966年，Hummel等人發(fā)現(xiàn)ob／ob小

29、鼠的近親—db／db小鼠也發(fā)生了肥胖癥，且出現(xiàn)高血糖。1973年，Jackson實驗室的Coleman用ob／ob小鼠和db／db小鼠聯(lián)體生活(交叉循環(huán))法做了開創(chuàng)性研究。結(jié)果表明ob／ob小鼠采食量和體重均下降，但db／db小鼠仍保持較高的采食量和體重。Coleman據(jù)此推斷：ob／ob小鼠不能在脂肪組織生成循環(huán)因子，但其神經(jīng)中樞對循環(huán)因子有應(yīng)答效應(yīng)，因此采食量減少；然而，db／db小鼠在脂肪組織中可合成循環(huán)因子，但其神經(jīng)中樞對循環(huán)

30、因子無應(yīng)答效應(yīng)。這一論斷直到1995年Tartaglia等人克隆了瘦素受體后才得到證實。,（四）肥胖基因與瘦素,1990年，F(xiàn)riendman報道，引起小鼠肥胖有五種單基因突變，分別為obese(ob)、diabetes(db)、fat(fa)、tubby(tub)和obese yellow(Ay)。1994年，Rockefeller大學(xué)的Zhang等人利用分子生物學(xué)方法成功克隆了小鼠和人的肥胖基因。該基因主要在白色脂肪細(xì)胞中表達(dá)，產(chǎn)

31、物是一種由167個氨基酸殘基組成、分子量16000道爾頓的蛋白質(zhì)激素。因該物質(zhì)能使動物變瘦，故被命名為“瘦素(Leptin)?！癓eptin” 源于希臘字“Leptos” 意為“瘦”。肥胖型(ob／ob)小鼠由于其ob基因在第105位發(fā)生由C-T 的突變，使該位點的精氨酸密碼子CGA 轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子TGA。這種突變，使ob基因表達(dá)產(chǎn)物活性喪失， 即沒有了瘦素分泌， 所以表現(xiàn)為肥胖。1997，劍橋大學(xué)Montague等人報道了兩例有血

32、緣關(guān)系的超級肥胖兒童(女孩8歲，男孩2歲)，第一次在人類肥胖患者中發(fā)現(xiàn)瘦素基因的病理性變異。這兩名兒童的血清瘦素水平很低，測定其瘦素基因序列，發(fā)現(xiàn)第133個密碼子處缺失了一個G，導(dǎo)致表達(dá)產(chǎn)物中132位甘氨酸(Gly)后直到終止子之間的一段14個氨基酸的誤譯。這兩名兒童都是ob／ob純合子，出生時體重均正常，但不久就食欲亢進(jìn)，體重猛增，伴隨著高胰島素血癥，與ob／ob小鼠表現(xiàn)型十分相似。其家族中攜帶瘦素基因雜合子成員(包括四位父母和其中一

33、名兒童的姊妹)均無明顯肥胖表現(xiàn)，這與ob／ob小鼠的遺傳規(guī)律是一致的。,（四）肥胖基因與瘦素,瘦素對動物能量代謝的調(diào)控作用 瘦素具有降低動物食欲、提高能量代謝效率、增加能耗、減少脂儲，減輕體重等作用。 瘦素可通過下丘腦調(diào)節(jié)采食量，也可直接作用于脂肪組織而增強(qiáng)脂肪代謝，消耗脂肪。 Wang等人（1999）證明，當(dāng)血中瘦素在正常水平時，瘦素主要通過對下丘腦的作用來抑制攝食，對脂肪代謝無直接作用。但若血中瘦素高于正常水平，瘦素就可通過對

34、下丘腦和直接對脂肪組織作用，一方面減少采食量，另一方面通過增強(qiáng)脂肪代謝來消耗體脂。瘦素對動物能量代謝的調(diào)控機(jī)制如下：瘦素主要由白色脂肪細(xì)胞分泌，進(jìn)入血流，轉(zhuǎn)運到腦部，在此處抑制神經(jīng)遞質(zhì)如神經(jīng)肽Y的釋放，因此可抑制動物攝食、刺激生熱作用，增加活動量。這一作用可引起體脂量減少，刺激某些其他內(nèi)分泌或旁分泌信號，從而抑制脂肪細(xì)胞合成和分泌瘦素。瘦素也可能直接影響周圍組織如肝臟、骨骼肌的代謝和功能。,（四）肥胖基因與瘦素,（四）肥胖基因與瘦素,

35、瘦素受體瘦素受體的主要功能是與瘦素結(jié)合，使瘦素發(fā)揮調(diào)節(jié)動物的攝食、能量代謝、脂肪存儲、生殖、造血等作用。 人的瘦素受體由1165個氨基酸殘基構(gòu)成，與小鼠有將近80%的同源性。目前已知的瘦素受體有6種亞型，其中最主要的是短型瘦素受體和長型瘦素受體。 短型瘦素受體短型瘦素受體大量存在于人的卵巢粒層，提示瘦素對卵巢有直接作用，影響生殖機(jī)能。短型瘦素受體也存在于造血組織中，表明瘦素對造血和免疫系統(tǒng)的發(fā)育有重要作用。長型瘦素受體長型瘦

36、素受體主要分布在大腦，特別是在下丘腦的弓狀核和室旁核這兩個調(diào)節(jié)攝食和代謝的區(qū)域,（四）肥胖基因與瘦素,章孝榮等人（2002）的研究表明：長型瘦素受體mRNA在大鼠胃和十二指腸黏膜和黏膜下層廣泛表達(dá)，因而可推論，瘦素調(diào)節(jié)動物攝食和能量代謝可能存在中樞途徑和外周途徑。在消化系統(tǒng)，瘦素可與存在于胃腸組織的瘦素受體相互作用參與胃腸功能的調(diào)節(jié)。,（四）肥胖基因與瘦素,瘦素抵抗 1996年，Considine等人測定了正常體重人和肥胖患者血清瘦素

37、濃度和腹部脂肪細(xì)胞內(nèi)瘦素mRNA的含量，發(fā)現(xiàn)這兩項指標(biāo)均與機(jī)體脂肪含量呈極顯著的正相關(guān)性（P<0.001）；并發(fā)現(xiàn)肥胖患者體重下降，其血漿中瘦素和瘦素mRNA水平也降低。越來越多的試驗證明：大多數(shù)肥胖患者體內(nèi)并不缺乏瘦素，相反其瘦素水平高于正常人群，這表明體內(nèi)存在瘦素抵抗。發(fā)生瘦素抵抗的可能原因如下： ①瘦素由血液運輸?shù)侥X中的通道障礙（血腦屏障缺陷）。 ②瘦素在血流中與血清成分結(jié)合而減弱瘦素的生物學(xué)作用（循環(huán)缺陷）。

38、 ③瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷。 ④瘦素受體的下游缺陷（效應(yīng)器缺陷）。,（四）肥胖基因與瘦素,實例LeptinThree first-degree cousins（姓） from one large Turkish pedigreeShown to be leptin-deficient Initial body weight, 125 kg on averageDaily leptin injection for ten mon

39、ths,（四）肥胖基因與瘦素,Patients Before Treatment,,,,,（四）肥胖基因與瘦素,After three months of treatment,,Ten months later, the cousins have lost nearly half their body weight.,,（四）肥胖基因與瘦素,After Ten Months of Treatment,,（四）肥胖基因與瘦素,Body W

40、eight Over the 10 Months of Treatment,（四）肥胖基因與瘦素,UCP gene解偶聯(lián)蛋白基因 (Uncoupling protein gene、UCP gene),,,（四）肥胖基因與瘦素,這五種解偶聯(lián)蛋白在機(jī)體內(nèi)的綜合作用，可能就決定了一個人的整體代謝率，決定了熱量消耗，從而也就決定了一個人的肥胖傾向。UCP2、UCP3表達(dá)活性降低可能是肥胖發(fā)生的部分原因。研究發(fā)現(xiàn)，鉻和鐵能明顯增強(qiáng)UCP2或UC

41、P3的表達(dá)。,（四）肥胖基因與瘦素,FTO geneFTO基因(Fat Mass and Obesity Associated），是一種與肥胖相關(guān)的等位基因，由英國牛津大學(xué)馬克·麥卡錫等研究人員首先鑒別出來，并發(fā)表在2007年4月的《Science》雜志上。FTO基因會抑制新陳代謝，降低能量消耗效率，導(dǎo)致肥胖。研究發(fā)現(xiàn)FTO的等位基因定位在16號染色體上，一個副本來自父體，另一副本來自母體，呈雙螺旋結(jié)構(gòu)。體內(nèi)FTO基因變異

42、的人，如果兩個副本均變異，其肥胖的幾率會比那些無變異副本的人高出70％之多。如果FTO基因只有一個副本變異，與無變異副本的人相比，肥胖的幾率也要高出30％。研究發(fā)現(xiàn)FTO基因使人缺乏對食欲的控制。正常的“一日三餐”無法消除FTO基因攜帶者的饑餓感，導(dǎo)致他們不停進(jìn)食，并導(dǎo)致肥胖。FTO基因?qū)κ秤挠绊懪c年齡、性別、社會經(jīng)濟(jì)背景或身高體重指數(shù)無關(guān)。,（四）肥胖基因與瘦素,2010年4月8日，北京生命科學(xué)研究所研究員柴繼杰博士的實驗室，與天

43、津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院副教授雷曉光博士的實驗室進(jìn)行合作，首次解析出FTO基因的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)和功能。這一最新研究成果4月8日在國際著名科學(xué)雜志《Nature》上發(fā)表，這也是世界上首次對“肥胖蛋白”基因FTO的成功解析。主要從事FTO蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)和該蛋白質(zhì)的脫氧核糖核酸（DNA）去甲基酶活性機(jī)制的相關(guān)研究工作。這是一項具有開創(chuàng)性的工作，將為針對通過選擇性抑制FTO蛋白質(zhì)功能而設(shè)計小分子藥物化合物奠定重要的基礎(chǔ)。,柴繼杰

44、 博士北京生命科學(xué)研究所研究員,雷曉光 博士天津大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系副教授北京生命科學(xué)研究所研究員,化學(xué)中心主任,（四）肥胖基因與瘦素,價值意義：了解FTO基因變異與肥胖癥如何相關(guān)，可幫助認(rèn)識與控制肥胖相關(guān)的新途徑。FTO的功能仍然還是有許多值得研究。研究人員還不清楚攜帶這種基因的人，燃燒熱量的效率是否較低，或是他們的食量大。這個基因可能成為新的減肥藥的一個有用靶標(biāo)。,,（五）代謝綜合癥與肥胖、脂肪因子的關(guān)系,,肥胖及其并發(fā)癥,

45、脂肪因子的水平升高與降低,代謝綜合癥,,,原因,結(jié)果,中間橋梁,（五）代謝綜合癥與肥胖、脂肪因子的關(guān)系,代謝綜合癥（metabolic syndrome, MS）是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂，在臨床上出現(xiàn)一系列綜合征，即稱代謝綜合癥。 代謝綜合癥（MS）是一組復(fù)雜的代謝紊亂,其病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚,美國AHA、心肺及血液研究所和ADA聯(lián)合召開的頂級專家會議討論后認(rèn)為主要有三種可能：①肥胖和脂肪組織功能異常

46、②胰島素抵抗（IR）③一些獨立危險因素的共聚,遺傳和環(huán)境因素都在其中發(fā)揮作用。 許多MS患者都存在肥胖、營養(yǎng)過剩、貯脂過多等異常。脂肪在胰島細(xì)胞堆積可導(dǎo)致β細(xì)胞分泌功能受損；在骨骼肌和肝臟堆積可致IR；肝臟貯脂過多還可導(dǎo)致血脂異常；血脂升高可致血栓形成和炎癥狀態(tài),肥胖還可致高血壓。這些異常深層次的病理機(jī)制均可能與脂肪組織功能異常有關(guān)。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

47、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素抵抗,中心型肥胖,低HDL-膽固醇,微量白蛋白尿，等,高VLDL甘油三脂,高血壓,危險因素,心、腦血管疾病,,,代謝綜合癥的冰山,,,2型糖尿病IGT,（五）代謝綜合征與肥胖、脂肪因子的關(guān)系,脂肪組織既是能量儲存中心，又具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能，可分泌多種蛋白激素如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素以及眾多細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、血管活性分子如1型纖溶酶原激活抑制因子(

48、PAI-1)和脂質(zhì)成分如游離脂肪酸（FFA）等,這些脂肪因子通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌途徑參與維持機(jī)體眾多生理功能,包括調(diào)節(jié)胰島素作用、糖脂代謝和能量平衡,調(diào)節(jié)血管活性、血壓、免疫、炎癥反應(yīng)及凝血機(jī)制,共同維護(hù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。以脂肪因子為切入點研究肥胖與Ms的關(guān)系己成為當(dāng)前熱點。對這些脂肪細(xì)胞產(chǎn)物的深入研究，使人們徹底改變了認(rèn)為脂肪僅是一種惰性組織的陳舊觀念，白色脂肪組織實際上處于一系列內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌信號的中心位置，形成脂肪-下

49、丘腦、脂肪-胰島、脂肪-肌肉、脂肪-肝臟、脂肪-心臟、脂肪-血管內(nèi)皮等的對話。多種局部和系統(tǒng)的代謝-免疫信號與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)組成了復(fù)雜的代謝-神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)。此種網(wǎng)絡(luò)具備一定的層次性，若一旦失控，便會造成肥胖癥和代謝綜合癥，同時表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞產(chǎn)物的增高或降低。,,,,,,,,,,（五）代謝綜合征與肥胖、脂肪因子的關(guān)系,游離脂肪酸（FFA）：脂肪細(xì)胞釋放FFA水平升高可致高胰島素血癥和IR已被證實。從脂肪組織尤其是內(nèi)臟脂肪組織中釋放

50、出的代謝產(chǎn)物游離脂肪酸(FFA)自脂肪組織外流至心臟、肝臟、胰島、肌肉以及血管等處并積聚是造成肥胖相關(guān)并發(fā)癥的重要原因。FFA外流至其他臟器有部份是源于脂肪細(xì)胞內(nèi)因子的旁分泌作用、影響脂肪細(xì)胞脂肪合成酶和溶脂酶平衡的結(jié)果所致。TNF-α和IL-6：是脂肪細(xì)胞表達(dá)的炎性細(xì)胞因子。TNF-α直接影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，IL-6促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附等。肥胖時高表達(dá)，可通過誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子信號抑制子-3介導(dǎo)胰島素受體底物的絲氨酸

51、磷酸化，直接阻止正常的胰島素受體酪氨酸磷酸化而干擾受體后的信號傳導(dǎo)，從而抑制胰島素依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運；二者還可加速脂溶，增加FFA釋放而加重IR。,（五）代謝綜合征與肥胖、脂肪因子的關(guān)系,瘦素：是脂肪細(xì)胞分泌的飽感信號（在前面已經(jīng)論述過），最重要的作用是通過下丘腦抑制食欲、增加能量消耗而減輕體重，此外還有啟動青春發(fā)育，調(diào)節(jié)免疫和炎癥的作用。瘦素還可抑制胰島素分泌，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪分解，減少非脂肪細(xì)胞TG的堆積。瘦素基因缺陷致瘦素缺乏的個體表現(xiàn)

52、為缺少飽感、極度肥胖、IR和MS,瘦素治療可以逆轉(zhuǎn)。國外的一些臨床研究顯示,大多數(shù)肥胖者表現(xiàn)為高瘦素血癥可能存在瘦素抵抗，高瘦素血癥與高血壓、MS以及冠心病相關(guān)。抵抗素：具有抵抗胰島素作用，可能與胰島素敏感組織上的受體結(jié)合后，對胰島素通路的一個或幾個位點起作用，抑制胰島素刺激脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，抵抗素可能是肥胖與2型糖尿?。―M）之間的一個但不是唯一的連接點。,（五）代謝綜合征與肥胖、脂肪因子的關(guān)系,脂聯(lián)素：在目前已知的多種脂肪

53、細(xì)胞蛋白產(chǎn)物中，除瘦素外，特別引人關(guān)注的是脂聯(lián)素(adiponectin)。首先脂聯(lián)素基因僅于白色脂肪組織中表達(dá)，其基因轉(zhuǎn)錄物apM為在脂肪組織中表達(dá)最豐的轉(zhuǎn)錄物，脂聯(lián)素在血漿中的濃度(2～25 mg／L)也為脂肪分泌蛋白中最高者，約占總血漿蛋白的0.01％，為瘦素濃度的1000倍。瘦素作為一種體內(nèi)自然存在的激素，無疑有它的優(yōu)勢，之所以治療效果不理想主要原因是大部分肥胖患者血中瘦素不低反升，存在“瘦素抵抗”。而脂聯(lián)素的情況則完全不同

54、，在不同種族的肥胖幾乎毫無例外地表現(xiàn)為脂聯(lián)素濃度的下降。在實驗性動脈粥樣硬化模型中,血漿脂聯(lián)素水平與甘油三脂和低密度脂蛋白成負(fù)相關(guān)關(guān)系,與高密度脂蛋白成正相關(guān)關(guān)系。給予脂聯(lián)素治療,明顯降低血液甘油三脂和低密度脂蛋白含量,增加高密度脂蛋白含量,減輕動脈粥樣硬化病變。 脂聯(lián)素本身作為藥物的研究為肥胖和代謝綜合癥的治療帶來新的曙光。,,,,,,,,,,,,,,,,（六）脂代謝通路基因與肥胖的相關(guān)性研究,由于肥胖癥患者體內(nèi)血漿脂質(zhì)（包括三酰

55、甘油、膽固醇、游離脂肪酸等）含量明顯升高，說明肥胖癥患者體內(nèi)存在著不同程度上的脂質(zhì)代謝紊亂情況。因此治療肥胖癥的過程，實質(zhì)上就是糾正患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂的過程。 肥胖是食物攝入和能量消耗不平衡所導(dǎo)致的疾病，即食物攝入大于能量消耗。從分子水平和能量代謝的角度來看，能量平衡的破壞導(dǎo)致合成大于分解，多余的脂肪酸和葡萄糖在脂肪細(xì)胞合成三酰甘油，并以脂滴的形式貯存在細(xì)胞內(nèi)部，當(dāng)三酰甘油含量超過一定限度，就會發(fā)展為肥胖。脂肪合成和分解代謝是脂肪

56、在人體內(nèi)代謝的主要生理過程，脂代謝通路相關(guān)的基因是目前肥胖候選基因研究的熱點。近年來一些研究顯示，該過程中某些重要的酶及其轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)增強(qiáng)或減弱會引起三酰甘油儲存過量，最終導(dǎo)致肥胖。以下對這方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。,（六）脂代謝通路基因與肥胖的相關(guān)性研究,脂肪合成代謝相關(guān)基因合成三酰甘油的直接原料為α-磷酸甘油和脂酰輔酶A，即甘油和脂肪酸的活化形式，主要由葡萄糖代謝提供。脂酰輔酶A的合成是在脂酸合成酶系催化下，以乙酰輔酶A為原料

57、逐步縮合而成。乙酰輔酶A在乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FAS）作用下生成飽和脂肪酸，再在飽和脂肪酸脫氫酶作用下生成不飽和脂肪酸，隨后不飽和脂肪酸活化成脂酰輔酶A。最終脂酰輔酶A與α-磷酸甘油，在脂酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶和磷酸酶作用下合成三酰甘油。在上述三酰甘油合成以及物質(zhì)轉(zhuǎn)運過程中涉及的酶或轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)增強(qiáng)或減弱都會引起三酰甘油儲存過量。研究發(fā)現(xiàn)，以下與脂肪合成代謝相關(guān)的基因突變可引起三酰甘油的過度儲存。,（六）脂代謝通路基因

58、與肥胖的相關(guān)性研究,（六）脂代謝通路基因與肥胖的相關(guān)性研究,過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）：PPARG在脂肪細(xì)胞中高表達(dá)。多種參與脂肪酸轉(zhuǎn)運和代謝的基因在轉(zhuǎn)錄水平受PPARG調(diào)控，如脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白（AFABP）、脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FATP）、脂蛋白脂酶（LPL）等，可以增加脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)運酶的表達(dá)，刺激細(xì)胞對脂肪酸的攝取和向脂酰輔酶A的轉(zhuǎn)化。PPARG還能選擇性誘導(dǎo)LPL基因在脂肪組織的表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的信

59、號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減緩脂解速度，從而降低游離脂肪酸的量。PPARG在脂肪細(xì)胞的高表達(dá)可使脂肪細(xì)胞中三酰甘油的合成增加，脂肪細(xì)胞的體積增大而引起肥胖。,（六）脂代謝通路基因與肥胖的相關(guān)性研究,固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）：SREBP是重要的核轉(zhuǎn)錄因子之一，能與脂質(zhì)合酶基因的啟動子/增強(qiáng)子的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，激活靶基因轉(zhuǎn)錄，特異性調(diào)控膽固醇和脂肪酸代謝。哺乳動物基因編碼的SREBP有3種亞型：SREBP-1a 、SREBP-1c 、SREB

60、P-2 。SREBP-1a主要調(diào)控膽固醇和脂肪酸合酶以及低密度脂蛋白受體的基因轉(zhuǎn)錄，能夠促進(jìn)膽固醇和脂肪酸的合成；SREBP-1c選擇性調(diào)控脂肪酸、三酰甘油以及糖代謝中酶的基因表達(dá)水平，通過作用于啟動子，選擇性活化脂質(zhì)合成相關(guān)酶基因。SREBP-2基因主要參與膽固醇合成酶的基因調(diào)控，促進(jìn)膽固醇的合成。這三類基因編碼的SREBP與肥胖關(guān)系密切。胰島素誘導(dǎo)基因2（INSIG2）：胰島素誘導(dǎo)基因（INSIG）包括INSIG-1和INSIG

61、-2。INSIG蛋白是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膜蛋白，能與膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的裂解活化蛋白（SCAP）結(jié)合，并且被羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶降解，從而阻止SREBPs進(jìn)入高爾基體，影響脂質(zhì)合成。,（六）脂代謝通路基因與肥胖的相關(guān)性研究,,Insulin increases SREBP1 levels and activates de novo FA synthesis. Insulin elevates SREB

62、P1 mRNA and mature SREBP1 levels, which in turn increases expression of FA biosynthetic gene expression. The product of the reaction catalysed by ACC, malonyl-CoA, is a powerful inhibitor of the mitochondrial FA importer

63、 CPT-1, blocking FA oxidation. Thus, control of FA synthesis and oxidation can be integrated through a single mechanism.,（六）脂代謝通路基因與肥胖的相關(guān)性研究,其他：A型核纖層蛋白（LMNA）、糖皮質(zhì)激素受體/核受體3C1（GR/NR3C1）、無翼型MMTV整合位點家族成員10B基因（WNT10B）、叉頭框C2（FO

64、XC2）基因也是脂肪合成代謝中起作用的肥胖候選基因。 脂肪分解代謝相關(guān)基因脂肪的分解是三酰甘油最終轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A的過程，即儲存在脂肪細(xì)胞的三酰甘油（TG），被脂肪酶如激素敏感脂肪酶（HSL）水解為游離脂肪酸（FFA）和甘油。脂肪酸在脂酰輔酶A合成酶或連接酶作用下活化生成脂酰輔酶A，在過氧化物酶體或線粒體中β氧化酶作用生成乙酰輔酶A。研究發(fā)現(xiàn)以下與脂肪分解代謝相關(guān)的基因突變可減少三酰甘油的分解，導(dǎo)致三酰甘油的過度儲存。,（六）脂代謝

65、通路基因與肥胖的相關(guān)性研究,腎上腺素能受體基因（ADRB1、ADRB2、ADRB3）：腎上腺素能受體是與鳥嘌呤核苷蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的受體家族成員之一， 廣泛分布于脂肪細(xì)胞。它與兒茶酚胺結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）生成增多，進(jìn)一步激活蛋白激酶A，作用于多種脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道及轉(zhuǎn)錄因子，從而促進(jìn)脂肪分解。腎上腺素能受體基因基因突變可減少三酰甘油的分解，導(dǎo)致三酰甘油的過度儲存。圍脂滴蛋白（PLIN）：圍

66、脂滴蛋白（PLIN）是一種磷脂蛋白，是脂滴相關(guān)蛋白家族的核心成員之一。PLIN定位于脂滴表面的高磷酸化蛋白，對脂肪組織中三酰甘油的代謝有調(diào)節(jié)作用。其覆蓋在脂肪細(xì)胞內(nèi)脂滴表面，并保護(hù)它們免受水解?；A(chǔ)狀態(tài)下未磷酸化的PLIN可能在脂滴表面形成一種“屏障”，阻止脂肪酶（如HSL等脂酶）接觸到脂滴內(nèi)的三酰甘油，從而抑制脂肪分解。PLIN基因位于人染色體15q26區(qū)域。研究顯示，在肥胖個體的脂肪組織中PLIN的表達(dá)增加。其它： G蛋白β3亞

67、基基因（GB3）、激素敏感脂肪酶（HSL）基因等也是脂肪分解代謝中起作用的肥胖候選基因。,,（七）肥胖的治療,飲食治療運動治療藥物治療外科手術(shù)治療,（七）肥胖的治療,飲食治療食物選擇： 谷類>蔬菜>畜禽肉、魚蝦、蛋類>奶類、豆類>油烹調(diào)：簡單、不煎不炸、低熱卡進(jìn)食：少、慢,,,,√,√,√,×,×,×,（七）肥胖的治療,運動治療有氧運動，循序漸進(jìn)，長期堅持。,H,