脂代謝紊亂導(dǎo)致脂肪肝及高脂血癥發(fā)生的機(jī)制

1、項(xiàng)目名稱：脂代謝紊亂導(dǎo)致脂肪肝及高脂血癥發(fā)生脂代謝紊亂導(dǎo)致脂肪肝及高脂血癥發(fā)生的機(jī)制的機(jī)制首席科學(xué)家：管又飛管又飛北京大學(xué)北京大學(xué)起止年限：2012.12016.82012.12016.8依托部門：教育部教育部其易感保護(hù)基因（位點(diǎn)）（注：綜審專家建議）；2）易感基因及表觀遺傳因易感基因及表觀遺傳因素的作用機(jī)制研究素的作用機(jī)制研究：針對(duì)獲得的NAFLD和高脂血癥相關(guān)性易感基因易感位點(diǎn)，應(yīng)用EMSA、superEMSA和Chip技術(shù)“挖掘”

2、與之相結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，驗(yàn)證易感基因突變或多態(tài)性對(duì)基因轉(zhuǎn)錄翻譯、信號(hào)通路活性、細(xì)胞生理功能的影響；結(jié)合篩選獲得以及前期工作發(fā)現(xiàn)（SREBP1c、FoxO1、PGC1?、SIRT1基因甲基化）的表觀遺傳學(xué)因素，在原代肝臟細(xì)胞和動(dòng)物模型水平驗(yàn)證其對(duì)基因表達(dá)、信號(hào)通路活性、細(xì)胞糖脂代謝功能的影響并利用SIRT1基因缺陷小鼠研究乙酰化表觀遺傳修飾在NAFLD和高脂血癥中的作用和機(jī)制；3）嬰幼兒期環(huán)境嬰幼兒期環(huán)境因素對(duì)因素對(duì)NAFLD和高脂血癥的遠(yuǎn)

3、期影響和高脂血癥的遠(yuǎn)期影響：在年齡、性別等因素匹配的條件下，對(duì)嬰幼兒的肥胖程度、喂養(yǎng)方式與飲食結(jié)構(gòu)及其母親懷孕和哺乳期飲食與運(yùn)動(dòng)狀況進(jìn)行回顧性調(diào)查和長期隨訪觀察，收集被研究兒童、青少年的血液標(biāo)本和肝臟超聲檢查結(jié)果，分析母親和家庭因素以及嬰幼兒時(shí)期飲食運(yùn)動(dòng)等環(huán)境因素與兒童、青少年高脂血癥和NAFLD的發(fā)生及發(fā)展的關(guān)系，并探討其易感基因和表觀遺傳改變；4）遺傳、環(huán)境因素與遺傳、環(huán)境因素與NAFLD和高脂血癥發(fā)病相互作用并建立數(shù)和高脂血癥發(fā)病

4、相互作用并建立數(shù)學(xué)模型學(xué)模型：分析隊(duì)列人群營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)狀況的背景資料，尤其是脂（飽和單不飽和多不飽和脂肪酸、甘油三酯、膽固醇）攝入，以及其構(gòu)成比例（飽和不飽和脂肪酸，單不飽和多不飽和，?3?6脂肪酸的比例），不同數(shù)量與類型的糖（葡萄糖、果糖等）等含量；動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的血脂變化；調(diào)查職業(yè)、鍛煉、睡眠、進(jìn)食規(guī)律等生活方式因素，結(jié)合上述遺傳研究的資料，評(píng)價(jià)遺傳變異與環(huán)境因素及其交互作用對(duì)NAFLD和高脂血癥發(fā)生、發(fā)展的影響；采用CART、MARS

5、、MDR、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林等模型，構(gòu)建遺傳因素及環(huán)境因素誘導(dǎo)NAFLD和高脂血癥及其不同轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)模型。2營養(yǎng)、生活方式營養(yǎng)、生活方式(運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng))與脂肪肝和高脂血癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系脂肪肝和高脂血癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系本課題將利用前期已建立的人群隊(duì)列、高脂血癥和NAFLD患者樣本資源以及動(dòng)物模型，重點(diǎn)研究：1）我國人群的飲食營養(yǎng)結(jié)構(gòu)與我國人群的飲食營養(yǎng)結(jié)構(gòu)與NAFLD的關(guān)系，的關(guān)系，重點(diǎn)關(guān)注飽和單不飽和多不飽和脂肪酸、甘油三酯、膽固醇含量