藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇

1、第二章 藥物合成工藝路線的 設(shè)計(jì)和選擇,（一）工藝路線 一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。,第一節(jié) 概述,（二）工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象 即將上市的新藥 在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥（investigational new drug，

2、IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。,專利即將到期的藥物 藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。 產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

3、 某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。,（一）合成路線設(shè)計(jì)的基本策略 藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成化學(xué)中的一個(gè)分支，從使用的原料來分，有機(jī)合成可分為全合成和半合成兩類 。半合成（semi synthesis）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜

4、化合物的過程。 全合成（total synthesis）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程 。,第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì) 一、合成路線設(shè)計(jì)的相關(guān)概念,與此相應(yīng)，合成路線的設(shè)計(jì)策略也分為兩類 。由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進(jìn)行半合成或合成某些化合物的衍生物時(shí)，通常根據(jù)原料來制定合成路線 。 由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標(biāo)分子作為設(shè)計(jì)工作的出發(fā)點(diǎn)，通過逆向變換，直

5、到找到合適的原料、試劑以及反應(yīng)為止，是合成中最為常見的策略,（二）逆合成分析方法 逆合成（retrosynthesis）的過程是對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價(jià)物（synthetic equivalent）的過程。該方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。切斷（disconnection）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷，形成

6、碎片，進(jìn)而推出合成所需要的原料。 切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式 或電正性、電負(fù)性形式，后者更為常用。 切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機(jī)反應(yīng)相對(duì)應(yīng)。,合成子（synthon）：已切斷的分子的各個(gè)組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由基形式。 合成等價(jià)物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種兩類

7、。 以抗真菌藥物克霉唑?yàn)槔?（三）逆合成方法的基本過程化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成策略。化合物結(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），在通盤考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計(jì)的重要基礎(chǔ)。 目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對(duì)該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個(gè)合

8、成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟。,合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物，再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷，尋找合成子與合成等價(jià)物。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。,克霉唑的合成工藝路線設(shè)計(jì)：,克霉唑中間體的其它合成路線：,在化合物合成路線設(shè)計(jì)的過程中，除了上述的各種構(gòu)建骨架的問題之外，還涉及官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等；若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和在整個(gè)工藝路線中的位置等問題。 合成

9、路線設(shè)計(jì)的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基礎(chǔ)上，還有分子對(duì)稱性法、模擬類推法、類型反應(yīng)法等。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。,（一）追溯求源法的基本內(nèi)容與基本步驟追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析。常見的切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位，通常是該分子的首先選擇切斷部位。在C-C的切斷時(shí)，通常選擇與某些基團(tuán)相鄰或

10、相近的部位作為切斷部位，由于該基團(tuán)的活化作用，是合成反應(yīng)容易進(jìn)行。在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，碳骨架形成和官能團(tuán)的運(yùn)用是兩個(gè)不同的方面，二者相對(duì)獨(dú)立但又相互聯(lián)系；因?yàn)樘脊羌苤挥型ㄟ^官能團(tuán)的運(yùn)用才能裝配起來。,一、追溯求源法,（二）追溯求源法的實(shí)例分析（1） ——抗真菌藥益康唑（econazole, 2-29）益康唑分子中有C-O和C-N兩個(gè)碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。,按虛線a處斷開，前體為對(duì)

11、氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步追溯求源，斷開C-N鍵，（2-30）的前體為1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。,按虛線b處斷開，（2-29）的前體則為2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前體為對(duì)氯甲基氯苯和（2-31）。,這樣（2-29）的合成有a、b兩種連接方法； C-O鍵與C-N鍵形成

12、的先后次序不同，對(duì)合成有較大影響。若用上述b法拆鍵，（2-31）與對(duì)氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體（2-32）時(shí)，不可避免地將發(fā)生（2-32）的自身分子間的烷基化反應(yīng)；從而使反應(yīng)復(fù)雜化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N鍵，然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。再剖析（2-31），它是一個(gè)仲醇，可由相應(yīng)的酮還原制得。故其前體化合物為a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Fr

13、iedel-Crafts反應(yīng)制得。,而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得 。,對(duì)氯甲基氯苯可由對(duì)氯甲苯經(jīng)氯化制得。這樣，以間二硝基苯和對(duì)氯甲苯為起始原料合成（2-29）的合成路線可設(shè)計(jì)如下：,（三）追溯求源法的實(shí)例分析（2） ——N-羧烷基二肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是一類安全有效的高血壓和充血性心力衰竭治療藥物，大多數(shù)屬于N-羧烷基二肽結(jié)構(gòu)。,N-羧烷

14、基二肽型ACE抑制劑都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心為（S）構(gòu)型。根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)特征，以新手性中心的構(gòu)建方法為合成策略的中心，對(duì)N-羧烷基二肽有兩種基本的逆合成分析切斷法。按切斷法a可得到N-羧烷基和二肽兩部分，核心反應(yīng)是構(gòu)建N-羧烷基中（S）構(gòu)型的手性中心。按切斷法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸與N-?；被釟埢鶅刹糠?，核心反應(yīng)是構(gòu)建氨基酸殘基中的（S）構(gòu)型的手性中心。,切斷法a利用天然氨基酸引入所

15、需手性中心，利用立體選擇性反應(yīng)構(gòu)建新手性中心；而按切斷法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊試劑或?qū)傩悦复俜磻?yīng)，因此，ACE抑制劑的合成策略絕大多數(shù)采用逆合成分析切斷法a。,切斷法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制劑的具體方法有以下四種方法：,（1）對(duì)映選擇性Michael加成反應(yīng)合成法,Michael加成得到（S,S）構(gòu)型產(chǎn)物（優(yōu)勢(shì)），溶解度不同分離。Pd-C催化氫化轉(zhuǎn)化為化合物（2-49），光氣作用與L-脯氨酸縮合，成鹽得

16、依那普利（2-40）。,（2）非對(duì)映選擇性還原胺化反應(yīng),2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光學(xué)純的二肽（2-53）在3Å分子篩和Raney鎳催化下，經(jīng)Schiff堿進(jìn)行還原胺化制備（S,S,S）構(gòu)型的賴諾普利（2-41）的前體（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）= 95：5。,（3）立體特異性的SN2 N-烷化反應(yīng),利用三氟甲磺酸酯為離去基團(tuán)，光學(xué)純的（R）構(gòu)型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）與（S,S）-

17、二肽（2-56）在三乙胺存在下進(jìn)行立體特異性SN2 N-烷化反應(yīng)，使（2-55）的（R）構(gòu)型手性中心基本實(shí)現(xiàn)完全的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，構(gòu)建N-羧烷基中手性所需的（S）構(gòu)型，再經(jīng)脫叔丁基得到（S,S,S）構(gòu)型的依那普利（2-40）。,（4）通過分離等量非對(duì)映異構(gòu)體獲得所需的手性結(jié)構(gòu),消旋化的原料縮合，得到等量非對(duì)映異構(gòu)體混合物（2-59），轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽（2-60），并利用溶解度的差異分離出所需的（S,S）異構(gòu)體，經(jīng)中和和重結(jié)晶得到重要中間體（2-4

18、9）。,（一）分子對(duì)稱法的基本內(nèi)容與基本步驟分子對(duì)稱法：對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存在分子對(duì)稱性（molecular symmetry），具有分子對(duì)稱性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來。分子對(duì)稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對(duì)稱中心、對(duì)稱軸、對(duì)稱面切斷。,二、分子對(duì)稱法,（二）分子對(duì)稱法的實(shí)例分析

19、（1） ——骨骼肌松弛藥肌安松（paramyon，2-22） 內(nèi)消旋3,4-雙(對(duì)-二甲胺基苯基)已烷雙碘甲烷鹽,（三）分子對(duì)稱法的實(shí)例分析（2） ——川芎嗪（ligustrazine，2-23） 從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。 根據(jù)其分子內(nèi)對(duì)稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（2-23）。,（四

20、）分子對(duì)稱法的實(shí)例分析（3） ——姜黃素（curcumin，2-38） 食品色素，具有抗突變和腫瘤化學(xué)預(yù)防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香蘭醛在硼酐催化下，應(yīng)用Claisen-Schmidt反應(yīng)一步合成。,謝謝,（一）模擬類推法的基本內(nèi)容與注意事項(xiàng)模擬類推法：對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。從初步的設(shè)想開始，通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念和

21、方法來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時(shí)，還必須與已有方法對(duì)比，注意比較類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念惐群蛯?duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。,三、模擬類推法,（二）模擬類推法的實(shí)例分析（1） ——喹諾酮類抗菌藥的合成工藝喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥，其發(fā)展十分迅速。喹諾酮類化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺為原料，構(gòu)建吡酮酸環(huán)。構(gòu)

22、建方法是在諾氟沙星（norfloxacin，2-85）和環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品種的合成經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，是典型的模擬類推法的應(yīng)用實(shí)例，下面以喹諾酮類抗菌藥新品種氟羅沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工藝路線為例，討論構(gòu)建吡酮酸環(huán)的兩種主要方法。,諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析：,氟羅沙星和加替沙星的類比分析：,取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙

23、酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星：,諾氟沙星：,氟羅沙星：,取代芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星：,環(huán)丙沙星（1）：,加替沙星（1）：,加替沙星（2）：,（二）模擬類推法的實(shí)例分析（2） ——祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝祛痰藥杜鵑素（farreol，2-70）和紫花杜鵑素（matteucinol，2-71）都屬于二氫黃酮類化合物。因此，可模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行工藝路線設(shè)計(jì)。結(jié)構(gòu)中存在的甲基和羥基

24、，顯然是分子骨架形成前就已具備的。它們可采用相應(yīng)的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進(jìn)行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類化合物，經(jīng)查爾酮類中間體（2-72）制備（2-70）和（2-71）,杜鵑素和紫花杜鵑素：,（一）理想工藝路線的特點(diǎn)： 化學(xué)合成途徑簡潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)； 中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；,第三節(jié) 藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)

25、 與選擇 一、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全、無毒； 設(shè)備條件要求不苛刻； “三廢”少且易于治理； 操作簡便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。,（二）實(shí)例分析： 非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。,（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：,第3條路線,第3條路線,（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線

26、有11條：,（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線 ：,（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：,（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑：,（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原 料 ：,六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個(gè)化合物都是以它為原料合成的。從原料來源和化學(xué)反應(yīng)來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡潔。從原輔材料、產(chǎn)率、設(shè)備條件等諸因素衡量，以異丁基苯為原

27、料的第3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線。 總之，在評(píng)價(jià)和選擇藥物工藝路線時(shí)，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題。,通過文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個(gè)藥物的多條合成路線，它們各有特點(diǎn)。至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線，則必須通過深入細(xì)致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案。 當(dāng)然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時(shí)，則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進(jìn)行

28、設(shè)計(jì)。 在綜合藥物合成領(lǐng)域大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)出評(píng)價(jià)合成路線的基本原則，對(duì)于合成路線的評(píng)價(jià)與選擇有一定的指導(dǎo)意義。,二、藥物合成工藝路線的選擇,（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇 ： 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成，因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類型。 例如向芳環(huán)上引入醛基（或稱芳環(huán)甲?；?，下列化學(xué)反應(yīng)可能被采用：（1）Gattermann 反應(yīng) （2）Gatter

29、mann-Koch反應(yīng),（3）Friedel-Crafts反應(yīng) 甲酰氯為?；瘎?，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。 （4）二氯甲基醚類作甲酰化試劑，進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，收率約在60%左右。（5） Vilsmeier反應(yīng)，收率70%~80%。,（6）應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對(duì)位上引入醛基，收率僅30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對(duì)羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。 （7）應(yīng)用Duff反應(yīng)

30、在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ弧?在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán)，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個(gè)官能團(tuán)也可有不同的方法。 同時(shí)上述實(shí)例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型，即“平頂型” 反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)。對(duì)于尖頂型反應(yīng)來說，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會(huì)使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。,如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引

31、入醛基，反應(yīng)時(shí)間需20 h以上，副反應(yīng)多、收率低、產(chǎn)品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應(yīng)，工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。 例（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)合成香蘭醛，這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一，反應(yīng)條件易于控制，這是一個(gè)“平頂型”反應(yīng)的例子。,因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時(shí)，還必須作必要的實(shí)際考察，有時(shí)還需

32、要設(shè)計(jì)極端性或破壞性實(shí)驗(yàn)，以闡明化學(xué)反應(yīng)類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設(shè)備設(shè)計(jì)積累必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。 當(dāng)然這個(gè)原則不是一成不變的，對(duì)于“尖頂型”反應(yīng)，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn)。例（2）Gattermann-Koch反應(yīng)，屬“尖頂型”反應(yīng)類型，且應(yīng)用劇毒原料，設(shè)備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動(dòng)控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。 氯霉素的生產(chǎn)工藝中，對(duì)硝基乙苯催化氧化制備對(duì)硝基苯乙酮的反應(yīng)

33、也屬于“尖頂型”反應(yīng)，也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn)。,（二）合成步驟和總收率 ： 理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。 在“直線方式”（linear synthesis 或 sequential approach）中，一個(gè)由A、B、C、……J等單元組成的產(chǎn)物，從A單元開始，

34、然后加上B，在所得的產(chǎn)物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。,由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100 %，總收率又是各步收率的連乘積，對(duì)于反應(yīng)步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當(dāng)A接上分子量相似的B得到產(chǎn)物A-B時(shí)，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當(dāng)A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時(shí)，產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產(chǎn)品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個(gè)單元

35、的加入，產(chǎn)物A……J將會(huì)變得愈來愈珍貴。 因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergent synthesis或 parallel approach） 。,先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個(gè)單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的A-B-C，D-E-F等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個(gè)單元接起來時(shí)，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失

36、一個(gè)批號(hào)的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對(duì)整個(gè)路線造成災(zāi)難性損失。,在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個(gè)分子的兩個(gè)大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。 同時(shí)把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟(jì)效益也最好。 假定每步的收率都為90%時(shí)的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過9步直線式路線，總收率為(0.90)9× 100% = 38.74% 。 如采用如下的匯聚式路線僅有5

37、步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5×100% = 59.05%。,（三）原輔材料供應(yīng) ： 沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得。所謂利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團(tuán)的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)有關(guān)。為此，必須對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類似反

38、應(yīng)的收率、操作難易以及市場(chǎng)來源和價(jià)格等。有些原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)，同時(shí)要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格、貯存和運(yùn)輸?shù)取?對(duì)于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價(jià)，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。 例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案

39、。 （1）以鞣酸為原料 鞣酸（單寧酸，tannic acid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價(jià)格便宜。,鞣酸水解制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達(dá)95%以上。由它經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物，收率76%。,（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質(zhì)素水解產(chǎn)物

40、——木質(zhì)磺酸鈉，經(jīng)氧化可得（2-112）。木質(zhì)磺酸鈉是個(gè)資源豐富、價(jià)格便宜的原料，值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用。 （2-112）的另一個(gè)來源途徑是化學(xué)合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是