藥物設計合成

1、1,藥物設計合成,凡是什么都知道的肯定是個騙子,2,1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea,3,一、合成的目的和要求,通過一定的反應，使原來分子中某一個或幾個化學鍵斷裂，同時形成一個或幾個新的化學鍵，從而使分子發(fā)生轉變或將幾個小分子連接起來。,1 合成的步驟越少越好 2 每步的產(chǎn)率越高越好 3 原料越便宜越好,1. 合成的

2、目的：,2. 合成的要求：,4,二、藥物合成的主要手段,1 官能團的引入2 官能團的轉換3 碳架的建造,（1） 碳鏈的增長（2） 碳鏈的縮短（3） 碳架的重組（4）環(huán)的閉合和打開,5,（1） 碳鏈增長的方法,1. 金屬有機化合物與鹵代烷的偶聯(lián)反應2. 金屬有機化合物與羰基，氰基的加成反應3. 金屬有機化合物與環(huán)氧化合物的開環(huán)反應4. 各類縮合反應5. 炔烴, 芳環(huán), 酮, 酯等的烷基化和?；磻?/p>

3、6. 酮的雙分子還原7. 酯的雙分子還原8. 環(huán)加成反應9. 烯烴的羰基化反應,6,1. 醇醛縮合2. Claisen 縮合反應3. 酯縮合反應（Claisen-Schmidt 縮合）4. Mannich 反應5. Knoevenagel 反應6. Darzens 反應7. Reformatsky 反應8. Benzoin 縮合反應9. Perkin 反應10. Wittig

4、反應11. Michael 加成反應12. Robinson 縮環(huán)反應,重要的縮合反應包括：,7,（2） 碳鏈縮短的方法,1. 一元羧酸的脫羧反應2. 二元羧酸的脫羧脫水反應3. 烯,炔,酮,芳烴側鏈,?-二醇和?-羥基醛,酮的氧化斷裂反應4. 甲基酮的鹵仿反應5. 酰胺的 Hofmann 降解反應6. Curtius 重排反應7. Schmidt 重排反應8. 環(huán)加成的逆反應9.

5、 ?-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解10. 酯縮合的逆反應11. 酯的熱裂12. 黃原酸酯的熱裂13. 四級銨鹽的熱裂 (Hofmann 消除) 14. 氧化胺的 Cope 消除反應,8,（3） 碳架的重組,1. Wegner-Meerwein 重排2. 頻哪醇 (Pinacol) 重排3. 異丙苯氧化重排4. Bechmann 重排5. Favosky 重排6. Baeyer-Villi

6、ger 氧化重排7. Hofmann 重排8. 聯(lián)苯胺重排9. Benzilic acid重排10. Claisen 重排11. Fries 重排12. Cope 重排,9,（4）環(huán)的閉合和打開,三元環(huán)： 1）丙二酸酯與1,2-二鹵代烷的烷基化反應 2）烯烴和卡賓的反應四元環(huán)： 1）丙二酸酯與1,3-二鹵代烷的烷基化反應

7、 2）烯烴光二聚的反應五元環(huán)： 1）狄克曼關環(huán)反應 2）1,3-偶極環(huán)加成反應 3）丙二酸酯與1,4-二鹵代烷的烷基化反應六元環(huán)： 1） Diels-Alder 反應 2） 苯環(huán)的還原 反應

8、 3） 酯的烷基化反應更大的環(huán)系：1）分子內羥醛縮合反應 2）酮醇縮合反應,環(huán)的打開與切斷碳鏈的手段類似。,10,藥物化學家們在分離出一種新的天然有機化合物以后，往往是先大量研究它們的性質，然后再制定合成計劃的,11,三、解決合成的幾種策略,1. 由原料決定的有機合成策略2. 由化學反應決定的有機合成策略3. 由目標產(chǎn)物決定的有機合成策略-逆合成分析法,原料,反應,產(chǎn)物,12,

9、1. 由原料決定有機合成的策略,起始原料→反應→目標分子 (目標具有多樣性）在藥物的研究工作中，需要制備一系列的同系物或合成一系列類似物，從中選出效果較好的化合物和有效的基本結構。,13,百浪多息（Prontosil）,,,,,,14,2. 由化學反應決定合成目標的策略,反應→目標分子（目標具有新穎性）→起始原料有時候在實驗室的基礎研究工作中會發(fā)現(xiàn)一些意料之外的化學反應或反應產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的結構很特殊而又與某些天然有機

10、物的結構相似。,15,,16,17,3. 由目標產(chǎn)物決定的有機合成策略-逆合成分析法,目標分子 （目標具有確定性）→反應→起始原料,E. J. Corey (Harvard University) 1990年,諾貝爾化學獎. 1960s提出基于化學反應知識的反合成分析理論1960-現(xiàn)在,90%以上的重要目標有機合成均遵循反合成分析理論,18,反向合成分析,逆合成原理是以合成子概念和切斷法為基礎，從目標化合物出發(fā)；通過官能團轉換或鍵的切斷

11、；去尋找一個又一個前體分子（合成子），直至前體分子為最易得的原料為止，這是完成合成設計的一條有效途徑。,逆合成分析過程包括：1 識別目標分子：2 對目標分子進行逆向分析；3 制定合成路線,19,常用術語:,切斷：一種分析法，這種方法是將分子中的一個鍵切斷使目標分子轉變成為一種可能的原料官能團互換：把一個官能團換寫成另一個官能團, 以使切 斷成為可能的一種方法；通常用FGI表示合成等價物：一種能起合成子作用的試劑。合

12、成子常由于其本身太不穩(wěn)定而不能直接使用合成子：在切斷時所得出的概念性的分子碎片，通常是個離子目標分子：最終要合成的分子；通常用TM表示,20,四、逆合成原理舉例,例一：用三個或三個碳以下的有機原料和適當?shù)臒o機試劑合成：,逆合成分析：,21,合成路線：,無水醚,無水醚,22,例二：用四個或四個碳以下的有機原料和適當?shù)臒o機試劑合成：,逆合成分析：,23,合成路線：,無水醚,24,例三：用苯和適當?shù)臒o機試劑合成：,逆合成分析：,25,合

13、成路線：,濃H2SO4,濃,26,例四：用苯和二個或二個碳以下的有機原料和無機試劑合成：,逆合成分析：,27,合成路線：,28,例五：用三個或三個碳以下的有機原料和適當?shù)臒o機試劑合成：,逆合成分析：,29,合成路線：,30,例六：用環(huán)己醇作原料合成以下化合物：,逆合成分析：,31,合成路線：,無水醚,無水醚,32,例七 用不超過二個碳的簡單有機原料或苯合成下列化合物：,逆合成分析：,33,合成路線：,無水醚,34,例八 用不超過

14、四個碳的簡單有機原料合成下列化合物：,逆合成分析：,35,合成路線:,36,例九 用環(huán)己烯和二個碳的簡單有機原料合成下列化合物：,逆合成分析：,37,合成路線:,思考題: 如何制備下列化合物:,38,例十 用苯和四個碳以下的簡單有機原料合成下列化合物：,39,逆合成分析：,40,合成路線:,H+,41,五、天然產(chǎn)物全合成實戰(zhàn)訓練(自學),1. 角鯊烯的合成,42,逆合成分析：,43,逆合成分析：,44,全合成路線：,45,4

15、6,47,2. 雌酮激素的合成,48,逆合成分析：,49,50,逆合成分析：,51,全合成路線：,52,?,53,54,拆分,55,六、總結,反合成分析的核心問題是轉化：1）碳-碳鍵的轉化分拆（disconnection）聯(lián)接（connection）重排（rearrangement）2）官能團的轉化變換（interconversion）（FGI）引入（addition）（FGA）消除（removal）（FGR）,