基于脂肪酸合成酶結(jié)構(gòu)的減肥藥物的設(shè)計(jì)、合成和篩選.pdf

1、脂肪酸合成酶(Fattyacidsynthase，F(xiàn)AS)是脂肪酸合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的治療肥胖癥的靶標(biāo)。研究表明，抑制FAS可以通過(guò)特異性調(diào)節(jié)，控制肥胖者失衡的食欲、增加外周組織能量耗散最終實(shí)現(xiàn)減肥作用，而且能避免心血管系統(tǒng)等的不良反應(yīng)。 本課題通過(guò)同源模建方法構(gòu)建了人FAS酶的酮脂酰合成功能域(KS)的三維結(jié)構(gòu)。并將其與已知小分子底物C75進(jìn)行了分子對(duì)接，通過(guò)對(duì)其結(jié)合位點(diǎn)的分析，設(shè)計(jì)并合成四大類八個(gè)母核的全

2、新化合物83個(gè)。并通過(guò)分子對(duì)接方法對(duì)其進(jìn)行了初步的活性預(yù)測(cè)。化合物的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過(guò)1H-NMR、13C-NMR、MS和元素分析等確證。 完成了化合物的體外抑酶活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明有26個(gè)化合物在60μmol濃度下的抑酶活性強(qiáng)于陽(yáng)性化合物C75，并有14個(gè)化合物的IC50值小于陽(yáng)性對(duì)照。通過(guò)進(jìn)一步的MTT法細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，優(yōu)選出毒性較小、治療指數(shù)(TC50/IC50)大于陽(yáng)性對(duì)照的PHS10A、PHS10B、PMN11A、PMN11B

3、、ME13A、S6、S8等七個(gè)化合物進(jìn)行下一步的研究。其中，優(yōu)選化合物S8的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明：它能有效地抑制體內(nèi)脂肪酸的生物合成；顯著地降低BALBc和DIO小鼠的體重、攝食量和下丘腦NPY的含量；S8還能顯著的降低小鼠的體脂指數(shù)及血糖和胰島素的水平。提示它具有進(jìn)一步開發(fā)的潛力。 構(gòu)效關(guān)系分析表明化合物預(yù)測(cè)的抑酶活性與實(shí)測(cè)值有較好的一致性。說(shuō)明運(yùn)用基于受體三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)，可以使藥物設(shè)計(jì)更加理性化，減少盲目性，提高藥物研究的