藥理學第章抗心衰藥

1、CHF的概念定義：在靜息或一般體力活動情況下，心臟不能有效地將靜脈回流的血液充分排出以滿足機體組織所需的一種病理狀態(tài)和臨床綜合征，又稱超負荷心肌病常伴有明顯靜脈淤血，也稱為充血性心力衰竭多種心臟病的終末階段，按發(fā)病急緩分為慢性心衰急性發(fā)作和慢性心力衰竭。 5年存活率僅50%,,,,心肌收縮力減弱常見：急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病心臟負荷增加前負荷增加心臟收縮前所承受的負荷增加，超過一定限度，可致心肌收縮力下降，

2、心排血量降低后負荷增加心臟收縮排血時所承受的負荷增加,CHF主要病理改變,,,CHF血流動力學改變 所致臨床癥狀和體征,CHF藥物治療的演變,心腎模式（洋地黃和利尿藥，40-60年代）,,心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）,神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （ACE抑制藥，AT1拮抗藥， ?受體阻斷藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，

3、 延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量,,,藥物作用的主要環(huán)節(jié),正性肌力藥物： 加強心肌收縮力強心苷類?受體激動藥,,利尿藥?前負荷擴血管藥?后負荷血管緊張素系統(tǒng)抑制劑直接擴血管藥,,藥物分類強心苷類毒毛旋花子甙K、西地蘭、地高辛血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥卡托普利，氯沙坦利尿藥呋塞米，氫氯噻嗪，螺內(nèi)酯其他β受體阻斷藥：美托洛爾，卡維洛爾非強心苷類正性肌

4、力藥物：米力農(nóng)其他擴血管藥：硝酸甘油，硝普鈉,第一節(jié) 強心苷類 cardiac glycosides,一類具有強心作用的苷類化合物，主要源于植物這類藥物包括洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（cedilanide）毒毛花苷K（strophanthin K）,藥理作用對心臟的作用加強心肌收縮性（正性肌力作用）減慢心率（負性頻率作用）對心肌電生理的影響對神經(jīng)系統(tǒng)的作用利尿作用,一、正性肌

5、力作用（Positive inotropic actions）,作用特點選擇性直接作用于心臟加強心肌收縮性 收縮時張力的提高 心肌縮短速率的提高增加心衰患者心輸出量降低心衰患者氧耗量,,增加心衰患者的心輸出量,,,,,,,,,,,降低心衰患者的氧耗量,決定心肌耗氧量的主要因素,對于衰竭而擴大的心臟，因心室容積增大，心室壁肌張力顯著提高，加上心率代償性加快，造成心肌耗氧量提高。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,作用機制,強

6、心苷增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+,苷,,強心苷增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+量,治療量強心苷?適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體） ? Na+-K+主動交換??胞內(nèi)Na+?、K+?? Na+-Ca2+雙向交換??Na+外流?、Ca2+內(nèi)流??胞內(nèi)Ca2+??心肌收縮力?中毒量強心苷?強烈抑制Na+、K+-ATP酶? 胞內(nèi)Na+、Ca2+??? K+???心肌細胞自律性?、傳導性??心律失常,,,二、負性頻率作用（Ne

7、gative Chronotropic Action）主要表現(xiàn)在心功能不全而心率加快的病例治療量強心苷通過增加心肌收縮性，提高每搏輸出量，反射性增強迷走神經(jīng)活性，促進迷走神經(jīng)傳出沖動發(fā)放，導致竇房結(jié)自律性降低，心率減慢心率減慢可使每個心動周期中舒張期相對延長，有利于靜脈回心和氧耗量降低。,,注意強心苷負性頻率作用是間接性作用是其正性肌力作用的結(jié)果，只在病人原來心率較快的情況下才較明顯，更不是其產(chǎn)生療效的必要條件。,臨床應用,慢

8、性心功能不全CHF 某些心律失常心房顫動（atrial fibrillation）心房撲動（atrial flutter）,各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別,療效佳，首選瓣膜病、高血壓病、先心病易中毒，慎用繼發(fā)于甲亢、嚴重貧血、VitB1缺乏等的CHF，多伴有心肌能量代謝障礙肺源性心臟病、嚴重心肌損傷、活動性心肌炎等，此時心肌缺氧 不但能量產(chǎn)生障礙，而且興奮性增高易發(fā)生毒性反應。禁用機械阻塞性CHF，如縮窄

9、性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等基本無效，反而加重心衰,治療某些心律失常,心房顫動（400-600次/分鐘）通過抑制房室傳導，使較多沖動不能穿透房室結(jié)到達心室而隱匿在房室結(jié)中，減少心室頻率。心房撲動（250-300次/分鐘）通過縮短心房不應期，加速折返，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。顫動時的興奮沖動較撲動為弱，易被強心苷抑制房室傳導作用所阻斷，可使心室率易于控制。,不良反應,胃腸道厭食、惡心、嘔吐等。注意與心衰

10、未控制的癥狀相區(qū)別。神經(jīng)系統(tǒng)眩暈、頭痛、疲倦、失眠、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復視等，應停藥）。心臟毒性過速性心律失常室性早搏、二聯(lián)、三聯(lián)律、陣發(fā)性心動過速甚至室顫。與心肌細胞內(nèi)失K+有關。過緩性心律失常竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導阻滯。,發(fā)生率高、安全度小,個體差異大，誘因多。,不良反應預防用藥方案個體化根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，并根據(jù)臨床反應調(diào)整劑量。避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：

11、低K+、低血鎂、高Ca2+等。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體。疾病因素：甲低、嚴重心衰、嚴重心肌損害等易引起中毒。肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。警惕中毒先兆癥狀一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（少于60bpm）、色視障礙等。監(jiān)測血藥濃度：地高辛3ng／ml（中毒）,不良反應治療及時停用強心苷補K+ 輕者口服，重者靜滴；可減少強心苷與受體結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速： Phenytoi

12、n sodium 、 Lidocaine竇性心動過緩、房室傳導阻滯：Atropine地高辛抗體 與強心苷有強大選擇性結(jié)合力,地高辛治療CHF的特點優(yōu)點應用方便，每日口服一次即可長期久用療效不減。一般有效劑量毒副反應相對較輕,,其他藥物洋地黃毒苷口服生物利用度高，作用時間長（t1/2>7天），作用較弱去乙酰毛花苷（西地蘭）生物利用度低，作用較強，作用短，靜脈注射給藥，用于急性心衰毒毛花苷K強心作用最強，作

13、用短，不做口服，靜脈給藥治療重危心衰。,,用藥方法（兩種）,1、全效量（即洋地黃化）給藥法： 先用全效量、后維持量 全效量的兩種給予方法： 速給法： 24h內(nèi)iv給足全效量 病情緊急,且兩周未用過強心苷。 緩給法： 3-4天內(nèi)口服全效量 病情較輕,且兩周未用過強心苷。 見效快，但毒性發(fā)生率高,2.每日維持量給藥法：

14、 6～7天內(nèi)口服全效量(達穩(wěn)態(tài)血濃度)。 如地高辛0.25-0.375mg/d，然后給維持量 特點：見效慢、毒性反應低，不適于急癥。,第二節(jié)、ACEI 和 AT1 受體阻斷藥,一、ACEI 卡托普利（captopril） 依鈉普利（enalapril） 貝鈉普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普利（fosinopril）,作用機制,

15、抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性AngII生成減少，醛固酮生成減少緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解減少降低兒茶酚胺、加壓素、ET1的含量等改善血流動力學降低全身血管阻力，增加心排出量降低室壁張力，增加腎血流等抑制并逆轉(zhuǎn)心肌及血管的增生、肥厚,臨床應用,90年代后的幾個大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率約20-40%。廣泛用于CHF的治療，常與利

16、尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎治療藥物之一。,二、AT1拮抗藥特點,直接與AngII受體結(jié)合并抑制該受體抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率不良反應較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等藥物有：氯沙坦（losartan）, 維沙坦（又稱纈沙坦, valsartan）, 厄貝沙坦（irbesartan）,第三節(jié) 其它類藥物,一、?－受體阻斷藥

17、 卡維地洛、對CHF的治療學概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。 機制促使衰竭心肌細胞的?受體密度上調(diào), 恢復心肌對兒茶酚胺的敏感性糾正因交感支配不均勻造成心室壁局部異常運動，從而恢復心肌舒縮協(xié)調(diào)性,改善心肌弛緩性、充盈和順應性,抑制交感神經(jīng)介導血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害 降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細胞內(nèi)