中國藥科大學藥理學第13章抗結核藥

1、第13章 抗結核藥,結核病是結核桿菌引起的慢性傳染病，病變可累及全身各組織器官。 肺結核—— 最常見 腎結核 腸結核 骨結核 結核性胸膜炎和腦膜炎,,醫(yī)療衛(wèi)生條件的改善接種卡介苗抗結核藥物的應用開展普查普治 發(fā)病率和死亡率明顯下降。,,近年，由于思想上麻痹，……結核病的發(fā)病率提高，已上升為傳染病的第二位，死亡率是傳染病的第一位，

2、每年有13萬人死于肺結核。 據(jù)2000年3月全國結核病大會的一項調查和預測，結核病有再次流行的趨勢。,,結核桿菌屬于分枝桿菌屬分枝桿菌特點： (1) 生長緩慢，可處于休眠狀態(tài)。對藥物不敏感。（2）菌體類脂質可對抗溶酶體酶類的破壞作用，可生活在巨噬細胞內。（3）易產(chǎn)生耐藥性。 抗結核藥能抑制或殺滅結核桿菌，但需長期治療，多種藥物聯(lián)合應用。,抗結核藥分類,一線藥：療效高、不良反應小、患者易接受。異煙肼、利

3、福平(利福噴汀、利福定)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等。二線藥：療效相對較差，毒性較大，價格較貴。當一線藥耐藥或病人不能耐受時選用。對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司氟沙星等。,第一節(jié)  常用抗結核藥,異煙肼 ( Isoniazid，INH ) 又稱雷米封( Rimifon )，為異煙酸的衍生物。 療效高、毒性小、服用方便、價廉。 治療結核病

4、的首選藥和基本藥。,異煙肼—體內過程,1.口服吸收快、完全。 2.分布廣：全身體液和組織，包括腦脊液和胸、腹水、關節(jié)腔中。 3.穿透力強：可滲入纖維化、干酪化病灶中，也易透人細胞內作用于已被吞噬的結核桿菌。,異煙肼—體內過程,4.肝內代謝，乙?；??？齑x型(t1/270min):大多數(shù)黃種人慢代謝型(t1/22~5h): 10%~20%黃種人連續(xù)每日給藥法：兩種代謝型療效差異不大。間歇療法：快代謝型療效低于慢代謝型。慢代

5、謝型較易出現(xiàn)不良反應。,異煙肼—體內過程,5.原型（少）和代謝產(chǎn)物（大部分）由尿排泄6.肝藥酶抑制劑,異煙肼—抗菌作用,對結核桿菌有高度選擇性，對其它細菌無效。 繁殖期：殺菌，強 靜止期：提高藥物濃度，殺菌。 細胞內外結核桿菌：同等殺滅作用。,異煙肼—耐藥性,單用： 易產(chǎn)生耐藥性。 聯(lián)合用藥： 延緩耐藥性，增強療效。 與其他抗結核藥無交叉耐藥性。,異煙肼—抗菌機制,與抑制結核桿菌細胞壁分枝菌酸的合成有關。

6、 分枝菌酸是結核桿菌細胞壁的主要成份。異煙肼抑制分枝菌酸酶，使分枝菌酸合成受阻， 細胞壁的屏障功能降低，細菌喪失耐酸性而死亡。 分枝菌酸是結核桿菌特有的成份，異煙肼對其他細菌無作用。,異煙肼—臨床應用,治療各種結核病的首選藥1. 與其他一線藥合用，增強療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生。2. 預防結核病，可單用。3. 急性粟粒性結核和結核性腦膜炎，增大劑量。,異煙肼—不良反應,較大劑量或慢代謝型患者出現(xiàn)：

7、1. 神經(jīng)毒性 ( 每日超過6mg/kg ) ① 外周神經(jīng)炎 四肢感覺異常、反射消失、肌肉輕癱等。 維生素B6參與神經(jīng)遞質的合成。異煙肼與維生素B6結構相似，可抑制維生素B6的作用。,異煙肼—不良反應,② 中樞興奮癥狀 失眠、精神失常、驚厥等。癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。 維生素B6缺乏，谷氨酸生成GABA障礙，中樞抑制性遞質減少，產(chǎn)生中樞

8、興奮。 同服維生素B6可治療或預防。,異煙肼—不良反應,（2）損害肝臟 轉氨酶升高、 黃疸。嗜酒者較易發(fā)生。 定期檢查肝功能，肝病患者慎用。（3）其他：過敏，貧血，胃腸道反應。,利福平 ( Rifampin ),是半合成的利福霉素的衍生物，為高效廣譜抗生素?？咕V：1.結核桿菌 作用與異煙肼相當，對繁殖期和靜止期都有效，對其他抗結核藥耐藥菌株也有效。能殺滅巨噬細胞、纖維空洞

9、、干酪樣病灶中的結核桿菌。2.麻風桿菌 分枝桿菌屬,利福平—抗菌譜,3. G+球菌：如耐藥金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌作用強。4. G—球菌：如腦膜炎球菌、淋球菌有效。5. 高濃度對沙眼衣原體有抑制作用。,利福平—體內過程,1. 口服吸收好。對氨基水楊酸能減少其吸收，不宜同服。 2. 分布廣。穿透力強，能進入細胞、纖維空洞。腦膜炎時，腦脊液中濃度達血藥濃度20％。 3. 肝內代謝，去乙酰利福平，仍有一定抗

10、菌活性。為肝藥酶誘導劑。 4. 原型及代謝型主要經(jīng)膽汁排泄，有肝腸循環(huán)。,利福平—抗菌機制,選擇性抑制細菌依賴于DNA的RNA聚合酶，阻礙mRNA合成。對動物細胞的RNA聚合酶無影響。 耐 藥 性： RNA聚合酶 ?亞單位（靶位）變異。 單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥合用，增強療效，延緩耐藥性。 與其他抗結核藥間無交叉耐藥性。,利福平—臨床應用,1.與其他抗結核藥合用，治療各種

11、結核病。2.治療麻風病。3.耐藥金葡菌及其他敏感菌所致的感染。4.敏感菌所致的膽道感染。5.局部用于沙眼、急性結膜炎。,利福平—不良反應,1. 胃腸道反應2. 肝損害 3. 過敏反應 皰疹、藥熱、血小板減少。4. 致畸作用 妊娠早期婦女慎用或禁用。,利福平—藥物相互作用,誘導肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝，如腎上腺皮質激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等。,利福噴汀和利福定,系利福霉素的衍生物抗菌

12、譜與利福平相似但抗菌活性強半衰期較長與利福平有交叉耐藥性。,乙胺丁醇（Ethambutol ),特點：1. 抗結核桿菌作用比異煙肼、利福平、鏈霉素弱，優(yōu)于對氨基水楊酸。對其它細菌無效。2. 單用可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。,乙胺丁醇（Ethambutol ),特點： 3.與其他藥合用，治療各種結核病，特別是對鏈霉素或異煙肼耐藥菌株感染。4. 不良反應率低?？芍乱暽窠?jīng)炎，視力下降、視野縮小、出現(xiàn)中央及周圍盲點。及時停藥可恢復。,鏈

13、霉素 ( Streptomycin ),最早應用的抗結核藥。 1. 抗結核作用僅次于異煙肼和利福平。 2. 穿透力弱，不易進入細胞內及纖維化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透過血腦屏障，對結核性腦膜炎療效差。,鏈霉素（ Streptomycin）,3. 對浸潤性肺結核、粟粒性肺結核療效好。4. 易產(chǎn)生耐藥性，必須聯(lián)合用藥。 5. 長期應用，應注意對第8對腦神經(jīng)的毒性。,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,1.易吸收；分

14、布廣。 2.抗結核作用弱于鏈霉素，酸性環(huán)境作用增強，細胞內（pH較低）作用強于細胞外，能殺滅細胞內結核桿菌。 3. 單用迅速產(chǎn)生耐藥性，與其它第一線藥合用。與其他抗結核藥無交叉耐藥性。,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,4.用于對其他抗結核藥耐藥的患者，進行三聯(lián)或四聯(lián)用藥。 5. 大劑量長療程對肝臟毒性高，采用低劑量短程療法，不良反應明顯減少。 6.減少尿酸排泄，可誘發(fā)痛風。,對氨基水楊酸 ( Para—aminos

15、alicylic Acid，PAS),1. 不易透人細胞和腦脊液 ( 除腦膜炎時 ) 2. 抑制結核桿菌作用較弱 3. 在肝內乙?；瘻缁睿c異煙肼合用，可競爭乙酰化酶，使異煙肼游離濃度增高，產(chǎn)生協(xié)同作用。 4. 耐藥性形成緩慢，停藥后可較快恢復敏感性。,對氨基水楊酸,5. 常與異煙肼合用治療各種結核病。 6. 不良反應發(fā)生率高(10%~30%)，但毒性小。 (1) 胃腸道反應 (2) 易

16、在尿中析出結晶損害腎臟，堿化尿液可防止，腎功能不良者慎用。 (3) 抑制凝血酶原生成，與口服抗凝血藥合用時應注意出血。,,第三、四代喹諾酮類環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星 ( Levofloxacin )司氟沙星(sparfloxacin)對多種耐藥菌株有效有發(fā)展前景的新型抗結核病藥,,結核病患者不能堅持合理用藥，可能使結核桿菌對常規(guī)抗結核藥物(如異煙肼、利福平、鏈霉素

17、等)產(chǎn)生耐藥性，造成治療失敗或引起結核病復發(fā)。因此當臨床上遇到復治性結核病時，可選擇耐藥性低的二線抗結核藥。,左氧氟沙星 ( Levofloxacin，可樂必妥 ),抑制結核桿菌DNA螺旋酶，并與其他抗結核藥有協(xié)同作用。在肺組織和呼吸道黏膜藥物濃度顯著高于血清濃度。耐藥性低，與其他抗結核藥之間無交叉耐藥性，可治療耐多藥結核病。,左氧氟沙星 ( Levofloxacin，可樂必妥 ),口服0.3g，每日2次，療程1年左右。與其他1~2

18、種抗結核藥合用。胃腸道反應。頭昏、頭痛、嗜睡或失眠等。過敏反應：如皮疹、血管神經(jīng)性水腫或光敏反應。癥狀重，患者難以耐受，及時停藥。,第二節(jié) 抗結核病藥應用原則,1. 早期用藥 (1) 早期病灶內結核桿菌生長繁殖旺盛，對藥物敏感。 (2) 病灶內血流供應充分，藥物易于滲入。 (3) 發(fā)病初期機體抵抗力強，有助于控制病變的進展。,2. 聯(lián)合用藥,目的： ① 發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。 ② 減少每種藥物

19、用量，降低毒性。 ③ 延緩耐藥性，殺滅耐藥菌。 采用二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)。,3. 長期全程規(guī)律用藥,結核桿菌可長期處于靜止狀態(tài)，需要長期規(guī)律用藥，使細菌在浸潤生長期被抑制或殺滅，避免復發(fā)。 治療方案1: ①強化治療期(2個月):盡快控制癥狀，使痰菌轉陰，促進病灶吸收穩(wěn)定。 異煙肼 +利福平 + 吡嗪酰胺(乙氨丁醇) ②鞏固治療期(4個月): 鞏固療效，減少復發(fā)。 異煙肼 + 利福平,,治