藥理學(xué)第章抗高血壓藥

1、,心臟功能 心輸出量 血容量 回心血量形成動(dòng)脈血壓基本因素 外周血 受小動(dòng)脈緊 管阻力 張性的影響,,,,高血壓病,以動(dòng)脈血壓增高為主要表現(xiàn)的心血管疾病。 世界衛(wèi)生組織公布的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，成人安靜狀態(tài)下血壓>

2、;140／90mmHg者可診斷為高血壓。,,原發(fā)性高血壓根據(jù)病因 繼發(fā)性高血壓 繼發(fā)性高血壓是某種疾病的表現(xiàn)，占10％，如繼發(fā)性腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤等。治療主要針對(duì)特殊病因。,,原發(fā)性高血壓,約占90％，發(fā)病原因不甚明確。 在宏觀上與交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。,,急進(jìn)型根據(jù)病情緩急

3、 緩進(jìn)型 急進(jìn)型又稱惡性高血壓，臨床較少見(jiàn)。 緩進(jìn)型高血壓根據(jù)血壓水平及是否有心、腦、腎并發(fā)癥，分為輕、中、重度。,,高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn) (WHO,1999）,類別 收縮壓 (SBP) 舒張壓 (DBP) 靶器官損害 (mmHg)

4、 (mmHg) 程度,1 級(jí)高血壓 140~159 90~99 尚無(wú)器官損傷,2 級(jí)高血壓 160~179 100~109 已有器官損傷,（中度） 但功能尚

5、可代償,3 級(jí)高血壓 ?180 ?110 損傷的器官功能,（重度） 已失代償,中國(guó)高血壓防治指南（國(guó)家衛(wèi)生部，1999年10月）,,,,（輕度）,高血壓危象,全身細(xì)小動(dòng)脈暫時(shí)性劇烈痙攣，導(dǎo)致血壓急劇升高(200／120mmHg以

6、上)，出現(xiàn)劇烈頭痛、頭暈、心悸等癥狀，稱為“高血壓危象”，應(yīng)迅速采取降壓措施。,高血壓腦病,惱血管發(fā)生嚴(yán)重、持久的痙攣，使腦循環(huán)發(fā)生急劇障礙，引起腦水腫和顱內(nèi)壓增高，出現(xiàn)劇烈頭痛、嘔吐、抽搐、昏迷等癥狀，稱為高血壓腦病，應(yīng)迅速搶救。,,據(jù)世界高血壓聯(lián)盟估計(jì)，到2020年，心血管疾病和卒中(中風(fēng))將成為全球首要的致死和致殘?jiān)颍哐獕簩⑹且l(fā)這些事件的首要隱患。 我國(guó)現(xiàn)有2億高血壓患者，每年約150萬(wàn)人死于腦卒中，每年新增高血

7、壓患者600萬(wàn)，約200萬(wàn)人新發(fā)腦卒中。腦卒中造成的死亡已經(jīng)超過(guò)各類腫瘤之和，成為我國(guó)首位死因。,,高血壓患者常見(jiàn)頭昏、頭痛、失眠等癥狀，持續(xù)的高血壓可導(dǎo)致小動(dòng)脈硬化及心、腦、腎并發(fā)癥。 抗高血壓藥主要用于原發(fā)性高血壓，不是針對(duì)病因的根治療法，但能緩解癥狀，減慢或減少腦卒中、心力衰竭和腎功能衰竭的發(fā)生率和病死率，延長(zhǎng)壽命，提高生存質(zhì)量。,,應(yīng)用抗高血壓藥的同時(shí)配合低鹽飲食不抽煙減少飲酒控制體重培養(yǎng)良好的心

8、態(tài)和健康的生活方式 會(huì)取得更好的效果。,第一節(jié) 抗高血壓藥的分類,抗高血壓藥依據(jù)作用部位或作用機(jī)制分為幾類： 1．利尿降壓藥（如氫氯噻嗪） 2．鈣通道阻斷藥（硝苯地平）,,3. 腎素—血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 (1) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（卡托普利、依那普利等） (2) 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（氯沙坦等） (3) 腎素抑制藥（雷米克林等）,,4. 交感神經(jīng)抑制藥(1)中樞降壓藥（可樂(lè)定等）(2)神經(jīng)節(jié)阻斷藥（美

9、加明、樟磺咪芬等）(3)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥（利血平、胍乙啶）(4)腎上腺素受體阻斷藥β受體阻斷藥（普萘洛爾等）α受體阻斷藥（哌唑嗪等）α和β受體阻斷藥（拉貝洛爾等）,,5. 血管擴(kuò)張藥 (1)直接擴(kuò)張血管平滑肌藥（肼屈嗪、硝普鈉等）(2)鉀通道開(kāi)放藥（二氮嗪等）,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,一、利尿降壓藥 以噻嗪類利尿藥為主，氫氯噻嗪應(yīng)用最多。 降壓作用溫和，能加強(qiáng)其他降壓

10、藥的作用，無(wú)耐受性，作為基礎(chǔ)降壓藥廣泛應(yīng)用。,氫氯噻嗪 (Hydmhlorothiazide),降壓機(jī)制： 初期：排Na+利尿→ 血容量↓ →心輸出量↓ →血壓↓ 連續(xù)用藥數(shù)周后，血容量和心輸出量逐漸恢復(fù)至用藥前水平，血壓仍持續(xù)降低。,,降壓機(jī)制： 長(zhǎng)期（3-4周后）：排Na+→小動(dòng)脈平滑肌內(nèi)Na+含量↓→ Na+-Ca2+雙向交換 → 細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓ →血管平滑肌對(duì)NA的敏感性↓,臨床應(yīng)用,（1） 單用

11、，輕度高血壓 （2）作為基礎(chǔ)降壓藥，與其他降壓藥合用，中、重度高血壓。 伴有心力衰竭的高血壓更適用。,不良反應(yīng),（1）長(zhǎng)期用藥，致低血鉀，應(yīng)補(bǔ)鉀，或與留鉀利尿藥合用。（2）可引起血清膽固醇、甘油三酯、血糖等升高。（3）由于代償作用，血漿腎素活性增高，激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)，可與降低腎素活性的藥物合用，如β受體阻斷藥等。,二、 腎上腺素受體阻斷藥,1 .β受體阻斷藥普萘洛爾（Propranolol）

12、 非選擇性β受體阻斷藥，對(duì)β1、β2受體均有阻斷作用。,作用機(jī)制,① 阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少。 ② 阻斷腎小球旁細(xì)胞的β1受體，減少腎素分泌，抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)。,作用機(jī)制,③ 阻斷外周NA能神經(jīng)突觸前膜β2受體，抑制正反饋，減少NA釋放。 ④ 阻斷中樞β受體，使興奮性神經(jīng)元活動(dòng)減弱，外周交感神經(jīng)張力降低。 ⑤ 促進(jìn)前列環(huán)素（PGI2）生成。,臨床應(yīng)用,作用緩

13、慢、溫和，2~3周起效。不易產(chǎn)生耐受性。治療輕、中度高血壓。劑量個(gè)體差異大，小劑量開(kāi)始，不宜超過(guò)300mg /d。心輸出量及腎素活性偏高者效果較好。伴有冠心病者可減少心絞痛發(fā)作。與利尿藥或血管擴(kuò)張藥合用可增效。,不良反應(yīng),長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)甘油三酯增加，高密度脂蛋白下降。 心衰、哮喘病人禁用。,其他β受體阻斷藥的特點(diǎn),吲哚洛爾(Pindolol) 降壓作用為普萘洛爾的12.5倍。選擇性β1受體阻斷藥

14、：普拉洛爾 (Practolol)美托洛爾 (Metoprolol) 對(duì)血管和支氣阿替洛爾 (Atenolol) 管作用很弱，醋丁洛爾 (Acebutolol) 不良反應(yīng)較少,,二、腎上腺素受體阻斷藥,2. α受體阻斷藥 哌唑嗪 (Prazosin，Minipress) 藥理作用 選擇性阻斷突觸后膜α1受體，取消NA對(duì)血管的收縮作用。,降壓特點(diǎn)：,①起效快，作用中等偏

15、強(qiáng)②擴(kuò)張阻力血管和容量血管③降壓時(shí)不減少腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率④降壓時(shí)反射性興奮交感，但長(zhǎng)期用藥心率和腎素活性可恢復(fù)正常（對(duì)突觸前膜α2受體作用較弱）。,臨床應(yīng)用,（1）單用，輕、中度高血壓。 （2）與β受體阻斷藥或利尿藥合用，重度高血壓。 （3）慢性心功能不全及變異型心絞痛。,不良反應(yīng),首劑現(xiàn)象： 首次用藥可出現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸等，直立體位、饑餓、低鹽時(shí)較易發(fā)生。 預(yù)防：首

16、次劑量減半，睡前服用。,其他α1受體阻斷劑,多沙唑嗪 (Doxazosin) 特拉唑嗪 (Terazosin，Hytrin) 曲馬唑嗪 (Tfimazosin),3. α、β受體阻斷藥,拉貝洛爾（Labetalol） 阻斷β1、β2受體作用較強(qiáng)，阻斷α1受體作用較弱。對(duì)α2受體無(wú)作用，不影響負(fù)反饋調(diào)節(jié)。因β1受體阻斷，無(wú)心率加快作用。 同時(shí)阻斷β1和α1受體，降壓作用強(qiáng)、快。,拉貝洛爾,治

17、療：各型高血壓 靜注，高血壓危象 心絞痛 無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 同類其他藥物： 卡維地洛 (Carvedilol) 氨磺洛爾 (Amosulalol)。,三、鈣通道阻斷藥,阻斷電壓依賴性Ca2＋通道，抑制細(xì)胞外Ca2＋內(nèi)流, 細(xì)胞內(nèi)Ca2＋↓，血管舒張。 二氫吡啶類：硝苯地平 主要作用 尼群地平 于血管 苯烷

18、胺類：維拉帕米 對(duì)心臟作用強(qiáng) 苯二氮卓類：地爾硫卓 介于兩者之間,,硝苯地平 (Nifedipine),短效二氫吡啶類。對(duì)血管的選擇性比較高降壓時(shí)，伴有反射性心率↑，心搏出量↑ 。血漿腎素↑ 。血壓波動(dòng)大，已不常用。緩釋劑，血壓波動(dòng)小，不良反應(yīng)較少，適用于長(zhǎng)期治療。對(duì)伴有心肌缺血的患者宜慎用。,,尼群地平nitrendipine：第二代二氫吡啶類，作用強(qiáng)持久。拉西地平lacidipine（第三代）：起效慢，作用溫和

19、持久。氨氯地平Amlodipine（絡(luò)活喜，第三代)：生物利用度高（>90%），起效和緩，漸進(jìn)降壓，療效持久，t1/240～50h，不增加交感活性。輕中度高血壓。,四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥,(一)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI ) (二) 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,,腎素-- 血管緊張素系統(tǒng) ( renin – angiotensin

20、–– system, RAS ) （1）血液循環(huán)中存在RAS。 （2）心血管、腦、腎組織中存在獨(dú)立的RAS，腎素、血管緊張素原由局部組織合成。,,AngⅡ受體：ATl、AT2 、 AT3、AT4 4個(gè)亞型。 ATl分布：血管、心肌、腦、腎 腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞 （分泌醛固酮 ） AngⅡ的心血管作用主要由ATl受體介導(dǎo)。,,Ang

21、Ⅱ的作用：1. 對(duì)血管和血壓的作用（1）激活血管平滑肌細(xì)胞ATl受體，血管收縮。（2）促進(jìn)外周交感神經(jīng)釋放NA；增加中樞交感神經(jīng)放電。（3）刺激血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖和血管構(gòu)型重建。,,AngⅡ的作用：2.對(duì)腎臟的作用（1）收縮腎血管，降低腎血流量（2）促腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，增加水鈉滯留。（3）直接抑制腎遠(yuǎn)曲小管Na+轉(zhuǎn)運(yùn)，降低Na+排泄。,,AngⅡ的作用： 3.對(duì)心臟的作用（1）興奮心臟，正性肌力和正性

22、頻率。（2）促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，引起心臟構(gòu)型重建。,（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI ),作用機(jī)制(1) 抑制循環(huán)和局部組織中的ACE， AngⅡ↓ ，血管阻力↓ 。(2) 抑制緩激肽水解，緩激肽↑ 。(3) 抑制AngⅡ促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放NA；抑制AngⅡ促進(jìn)中樞交感神經(jīng)放電活動(dòng)。,,Ang原 腎素 AngⅠ AngⅡ 收縮血管   ACEI 抑制 ACE（激肽酶Ⅱ

23、）  失活 緩激肽 促進(jìn)NO和PGI2生成 舒張血管,,,,,,,,,作用機(jī)制,(4) 預(yù)防與逆轉(zhuǎn)心肌肥大和血管僵硬度(5) 減弱AngⅡ抑制遠(yuǎn)曲小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)作用，減少醛固酮的分泌，減輕水鈉潴留。(6) 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，防止動(dòng)脈粥樣硬化。,特點(diǎn),(1) 降壓時(shí)，不產(chǎn)生反射性心率加快和體位性低血壓。(2) 防止或逆轉(zhuǎn)血管壁的增厚

24、和心肌細(xì)胞肥大，保護(hù)心臟。(3) 可增加糖尿病患者對(duì)胰島素的敏感性，減慢腎小球病的發(fā)展。,特點(diǎn),(4) 不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。(5) 增加腎血流量，保護(hù)腎臟。(6) 不引起水鈉潴留。(7) 無(wú)耐受性和反跳現(xiàn)象。,臨床應(yīng)用,1. 各型高血壓原發(fā)性和腎性高血壓對(duì)血漿腎素水平高、伴有慢性心功能不全、冠心病、糖尿病腎病者更適用。重度高血壓，需合用利尿藥或β受體阻斷藥。,臨床應(yīng)用,2. 充血性心力衰竭 3. 急性心肌梗

25、死的早期。 4. 糖尿病性腎病和其它腎病,不良反應(yīng),(1) 青霉胺樣反應(yīng)：皮疹、瘙癢、味覺(jué)障礙、脫發(fā)、粒細(xì)胞減少等，可能與含—SH有關(guān) ( 卡托普利 )。(2) 對(duì)腎動(dòng)脈阻塞、硬化患者，可致腎功能損害（舒張出球小動(dòng)脈）。(3) 血管神經(jīng)性水腫。,不良反應(yīng),(4) 常見(jiàn)刺激性干咳，與緩激肽蓄積有關(guān)。(5) 抑制醛固醇分泌，可使血鉀升高，不應(yīng)與保鉀利尿藥合用。(6) 有致畸性，孕婦、乳婦慎用。,常用藥物,卡托普利（巰甲丙脯酸，Ca

26、ptopril） 作用較強(qiáng)，口服有效，首先用于臨床的 ACEI。治療糖尿病性腎病。依那普利 (Enalapril)：作用強(qiáng)、起效慢、長(zhǎng)效(24h)，不含SH，無(wú)青霉胺樣反應(yīng)。福辛普利 (Fosinopril)：心腦分布多、腎臟分布少，肝腎雙途徑排泄。賴諾普利 (Lisinopril) 、苯那普利 (Benazepril) 、地拉普利（Delapril）,（二）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,選擇性阻斷AT1受體，

27、松弛血管平滑肌，↑腎水鹽排泄，↓血容量。 氯沙坦（Losartan）代謝物E3174，對(duì)AT1受體的拮抗作用比母藥強(qiáng)15~30倍。用藥后，血漿腎素活性↑ ，AngⅡ↑ 。伴有腎病者，降壓時(shí)能保證腎小球?yàn)V過(guò)率，腎血流量↑，排鈉↑，↓蛋白尿， ↑尿酸、尿素排泄。,臨床應(yīng)用,作用維持24h，每日服藥一次。輕、中度高血壓。單用，也可與氫氯噻嗪或鈣通道阻斷藥合用。年老及腎功能不全者可用。腎性高血壓、心衰和肝硬化的高血壓病

28、人，血漿中AngⅡ濃度較高，宜從小劑量開(kāi)始，以免發(fā)生低血壓。,不良反應(yīng),較ACEI少。腎功能不全時(shí)可引起高血鉀。很少有咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等卡托普利所特有的不良反應(yīng)。孕婦、乳婦慎用。,,其他AT1受體拮抗藥：厄貝沙坦（Irbesertan）纈沙坦（Valsartan）坎地沙坦（Candesartan）,五、其他抗高血壓藥,（一）中樞降壓藥 可樂(lè)定（可樂(lè)寧，Clonidine） 為咪唑啉衍生物。,作用機(jī)制

29、,激動(dòng)延腦孤束核 激動(dòng)延腦嘴端次一級(jí)神經(jīng)元突 腹外側(cè)區(qū)咪唑觸后膜α2A受體 啉I1受體 協(xié)同 抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞傳出沖動(dòng) 降低外周交感神經(jīng)張力,,,,作用機(jī)制,激動(dòng)外周NA能神

30、經(jīng)突觸前膜α2受體，引起負(fù)反饋，使遞質(zhì)釋放減少。大劑量激動(dòng)外周血管平滑肌上α2B受體，減弱降壓效應(yīng)。激動(dòng)藍(lán)斑核α2受體，中樞鎮(zhèn)靜作用。,藥理作用,（1）外周血管阻力↓，心輸出量↓ ，血壓↓，作用中等偏強(qiáng)，伴有心率↓。 （2）對(duì)腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)明顯影響。 （3）抑制腎素分泌。 （4）抑制胃腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)。 （5）鎮(zhèn)靜作用。,臨床應(yīng)用,中度高血壓，其他藥物無(wú)效時(shí)應(yīng)用。對(duì)腎性高血壓或伴有潰瘍病者尤為適宜。,不良反應(yīng),

31、⒈ 口干、便秘、乏力、 嗜睡。用藥4周后可逐漸減輕。⒉ 少數(shù)人有體位性低血壓、眩暈、頭痛及腮腺腫脹等，停藥后可消失。⒊ 久用可致水鈉潴留，與利尿藥合用可防止。,不良反應(yīng),⒋ 長(zhǎng)期用藥不可突然停藥，否則引起焦慮、失眠、血壓驟升、心悸、出汗等“反跳”現(xiàn)象。 突觸前膜α2受體敏感性降低，負(fù)反饋減弱，使NA釋放過(guò)多所致?？捎忙潦荏w阻斷劑酚妥拉明對(duì)抗。,第二代中樞降壓藥,選擇性激動(dòng)延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)咪唑啉I1受體。無(wú)明顯鎮(zhèn)

32、靜和反跳現(xiàn)象。長(zhǎng)期用藥減輕左室肥厚和改善動(dòng)脈順應(yīng)性。咪唑啉受體激動(dòng)劑：利美尼定（Rilmenidine)莫索尼定 (Moxonidine),（二）血管擴(kuò)張藥,缺點(diǎn)：降壓時(shí)，反射性興奮交感神經(jīng)，心輸出量↑，心率↑ 。血漿腎素↑ ，水、鈉潴留。不宜單用，與利尿藥和β受體阻斷藥合用，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。 1.直接擴(kuò)張血管藥 2.鉀通道開(kāi)放劑,1. 直接擴(kuò)張血管藥,肼屈嗪 ( 肼苯噠嗪，Hydralazine）舒張小動(dòng)脈，

33、對(duì)靜脈影響小。不發(fā)生體位性低血壓。中等降壓作用。機(jī)制不明。常與利尿藥或β受體阻斷藥合用。可引起心肌缺血，伴有冠心病者慎用?？梢鸺t斑狼瘡樣綜合征，停藥后可恢復(fù)，少數(shù)人致死。,硝普鈉（亞硝基鐵氰化鈉，Sodium Nitroprusside）,降壓作用迅速、強(qiáng)大、短暫。小動(dòng)脈、小靜脈都擴(kuò)張。 作用機(jī)制與硝酸酯類相似，藥物釋放NO，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cGMP，血管平滑肌松弛。,硝普鈉,靜脈滴注，30s內(nèi)起效，