鎮(zhèn)痛藥校長(zhǎng)教材課件

1、,鎮(zhèn) 痛 藥 analgesics,★ 疼痛： 痛感覺 痛反應(yīng)--心血管、呼吸等 改變，情緒反應(yīng) 疼痛源于傷害性刺激，也是多種疾病伴隨的癥狀。★ 疼痛分類：軀體痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)痛。 軀體痛又分為： 急性痛（銳痛） 慢性痛（鈍痛）★ 疼痛部位和性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)。,,,疼痛產(chǎn)生的機(jī)理,外源性傷害性刺激使機(jī)體釋放各種內(nèi)源性的致痛

2、因子，致痛因子通過刺激廣泛分布于外周的神經(jīng)末梢痛覺感受器，通過一系列的神經(jīng)傳導(dǎo)引起痛覺。,致痛因子來源,損傷細(xì)胞釋放的K+、H+、5-HT、組胺等 損傷細(xì)胞釋放的酶在外周合成PG、緩激肽等 外周感受器釋放的P物質(zhì),,,,疼痛的雙重性,有 利 ① 傷害刺激 警覺反應(yīng) ② 醫(yī)學(xué)診斷意義不 利 ① 意識(shí)痛苦 ② 功能紊亂 失眠 休克 運(yùn)動(dòng)功能障礙（肢體回縮 緊張

3、固定）,疼痛分類,★ 鎮(zhèn)痛藥分類 中樞性鎮(zhèn)痛藥 劇痛（定位清楚） 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥 鈍痛（定位模糊）,,鎮(zhèn) 痛 藥 analgesics ★概念 作用于CNS，選擇性抑制痛覺（通過作用于阿片受體），對(duì)其它感覺無影響，使意識(shí)保持清醒的藥物(區(qū)別麻醉藥)；同時(shí)還可緩解疼痛引起的不愉快情緒。 ★又稱“麻醉性鎮(zhèn)痛藥” 特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大

4、 有欣快感，反復(fù)應(yīng)用易成癮,★管理：特殊管制，嚴(yán)格遵守“國(guó)際禁毒公約”和“中華人民共和國(guó)藥品管理法”和“麻醉藥品管理辦法”。,鎮(zhèn)痛藥的分類,阿片生物堿類：?jiǎn)岱取⒖纱?、罌粟堿等。人工合成鎮(zhèn)痛藥：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、鎮(zhèn)痛新等。其他類鎮(zhèn)痛藥：曲馬多、布桂嗪、羅通定,阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 opioids,嗎啡 morphine,Morphine 是德國(guó)藥師 Serturner 1806年 從 opium

5、 中分離出來的；opium 是罌粟果的“漿汁”， Morphine “睡夢(mèng)之神” （欣快感）從opium 又提取甲基嗎啡（可待因）、罌粟堿,1874年合成二乙酰嗎啡即海洛因，現(xiàn)成為當(dāng)今世界最主要的非法濫用（drug abuse）(成癮性強(qiáng)于嗎啡，脂溶性高于嗎啡，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的4-8倍，世界毒品之王。）,罌粟花,大片罌粟,,,,,Institute of Clinical Pharmacology Central South Un

6、iversity,,,,,(Raw opium),(Opium tincture),(Poppy),3種阿片類生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu),構(gòu)效關(guān)系,嗎啡分子中有一些可被修飾的中心，如3位的羥基，6位的醇羥基，7、8位的雙鍵和17位的環(huán)狀叔氨基。嗎啡3位的酚羥基的烷基化常導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性的降低。如可待因(Codeine)和乙基嗎啡的鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10，臨床上主要用于鎮(zhèn)咳。嗎啡6位的醇羥基甲基化后稱異可待因，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但驚厥與毒性作用強(qiáng)，無藥用價(jià)值

7、。將嗎啡的兩個(gè)羥基酯化，可使分子脂溶性增加，更易透過血腦屏障進(jìn)入中樞。其乙二酸酯稱為海洛因（Herion），鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后成為6-乙酰嗎啡，對(duì)μ受體有強(qiáng)激動(dòng)作用，欣快感強(qiáng)，易成癮。對(duì)嗎啡一些基團(tuán)的修飾，主要是通過影響溶解性及與受體結(jié)合的能力影響活性。,,吸收：口服“首過效應(yīng)”強(qiáng)，常皮下注射 分布：廣，少量透過血腦屏障 （但中樞作用明顯） 代謝：肝。主要代謝物 嗎啡-6-葡萄糖苷酸 排泄：腎，少量

8、乳汁排泄。注意：可透過胎盤屏障。 孕婦、授乳婦禁用。,體內(nèi)過程,掌 握,,,morphine,嗎啡受體的發(fā)現(xiàn),1962年，鄒剛發(fā)現(xiàn)嗎啡作用部位1973年，提出并證實(shí)阿片受體1974年，受體分離，找到其拮抗藥1975年，腦內(nèi)存在相應(yīng)的內(nèi)源性配體，發(fā)現(xiàn)腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等,中樞第三腦室周圍灰質(zhì),鎮(zhèn)痛機(jī)制：藥物與脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等部位的感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體結(jié)合，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)

9、流減少，K+外流增多，使突觸后膜超極化， 減少感覺神經(jīng)末梢P物質(zhì)釋放，減弱或阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用 。,內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) 腦啡肽神經(jīng)元、腦啡肽、阿片受體,鎮(zhèn)痛作用機(jī)制（嗎啡）,鎮(zhèn)痛特點(diǎn)：①效能高：對(duì)創(chuàng)傷急性銳痛有效。②強(qiáng)度高：皮下注射5-10mg 顯著減輕疼痛③鎮(zhèn)痛范圍廣：急性銳痛 慢性鈍痛 絞痛④伴有鎮(zhèn)靜和欣快癥狀，意識(shí)清楚。,嗎 啡,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng),鎮(zhèn)痛：強(qiáng)大，對(duì)各種疼痛有效 （激動(dòng)

10、脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦、中腦導(dǎo)水管阿片-R） 鎮(zhèn)靜：消除緊張/恐懼/焦慮，有欣快感 （激動(dòng)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核的阿片受體） 鎮(zhèn)咳：抑制咳嗽中樞/激動(dòng)孤束核阿片受體

11、 催吐：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ） 縮瞳：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體 中毒指標(biāo)：針尖樣瞳孔,,2.興奮作用,1. 抑制作用 （三鎮(zhèn)）,,藥理作用,,小劑量：呼吸變慢而深 大劑量：呼吸慢而淺 機(jī)理：作用于腦干臂旁核的阿片受體，降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性以及抑制延髓腦橋呼吸調(diào)整中樞。,,cao,潮氣量—一次呼吸，呼入

12、和呼出的量。,3、抑制呼吸：致死主要原因,呼吸頻率可降至3 ~ 4次/分，需用中樞興奮劑拮抗。,急性中毒：,人工呼吸、給氧；拮抗藥納洛酮,搶 救,頻率減慢，潮氣量減少,抑制下丘腦的促性腺激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，使血漿ACTH（促皮質(zhì)激素）、LH（黃體生成素）、FSH（卵泡刺激素）降低。,4 、對(duì)內(nèi)分泌---抑制,（二）對(duì)平滑肌作用,提高胃腸道平滑肌和肛門括約肌張力 腸管張力 ，胃腸推進(jìn)性蠕動(dòng)

13、 便秘；興奮膽囊括約肌 膽囊壓力 誘發(fā) 膽絞痛興奮膀胱括約肌 尿潴留大劑量興奮支氣管平滑肌 誘發(fā)/加重哮喘（促進(jìn)組胺釋放）抑制子宮平滑肌 ,對(duì)抗催產(chǎn)素作用 延長(zhǎng)產(chǎn)程。,,,,,,,,,,嗎 啡,掌握,,,,●膽道：,Oddi括約肌收縮,膽道平滑肌收縮,膽內(nèi)壓↑,上腹不適 誘發(fā)膽絞痛,阿托品,,（—）,,,,嗎啡,膽絞

14、痛：?jiǎn)岱?阿托品,臨床,平滑肌收縮 括約肌收縮 ●消化道：便秘 、止瀉 a.延緩腸內(nèi)容物通過 b.胃竇張力增加—胃排空速度減慢 c.小腸靜息張力增加 — 推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢 d.結(jié)腸張力增加 —— 推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢或消失 e.中樞抑制 —— 便意遲鈍,嗎 啡,擴(kuò)張全身血管 體位性低血壓顱內(nèi)血管擴(kuò)張 腦脊液增多，顱內(nèi)壓升高機(jī) 理： 1 ①促組胺釋放

15、 ②降低中樞交感張力 ③抑制呼吸，體內(nèi)CO2聚集 CO2 積蓄 腦血管擴(kuò)張 顱內(nèi)壓增高,（三）心血管系統(tǒng),,,,,嗎 啡,四、抑制免疫功能 抑制HIV（人類免疫缺陷病毒）蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。 ---嗎啡吸食者易感染HIV病毒。,一次給藥后早期出現(xiàn)短暫的IL-1、IL-2、TNF-α 、TNF-β 和IL-10增加，隨后出現(xiàn)持久下降，直到給藥后48小時(shí)才恢復(fù)； 抑制NK細(xì)胞活性、抑制刀

16、豆素A刺激T細(xì)胞增殖、抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能。,嚴(yán)重的創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等及晚期癌痛。 內(nèi)臟絞痛如膽絞痛、腎絞痛等，需與解痙藥合用。 心梗引起的疼痛，血壓不低可使用。 皮下注射5-10mg，顯著減輕疼痛，作用持續(xù)6小時(shí),嗎啡臨床應(yīng)用,1.疼 痛,,,,掌 握,,分娩止痛禁用 ? 顱腦損傷禁用 ?,心源性哮喘 ---急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。需強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等綜合治療。,,2. 心源

17、性哮喘,機(jī)制：①擴(kuò)血管，降低外周阻力，心臟前負(fù)荷 (回心血量減少,有利于緩解左心衰竭和消除肺水腫)； ②鎮(zhèn)靜，消除患者緊張情緒，降低氧耗； ③抑制呼吸，降低中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解急促的淺表呼吸。（呼吸由淺快變深慢） 注意：休克、昏迷及嚴(yán)重肺功能不全者禁用,,嗎啡,掌握,禁用于支氣管哮喘,單純性腹瀉。細(xì)菌感染者同時(shí)應(yīng)用抗生素。,3. 止 瀉,止咳作用強(qiáng)，但一般不用（成癮?。?，用其甲基衍生物 可待因。

18、,4.止 咳,,嗎 啡,,1、治療量 嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、呼吸抑制,2、連續(xù)多次給藥機(jī)體易產(chǎn)生耐受性和成癮性,不良反應(yīng),掌 握,藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時(shí)間縮短。 產(chǎn)生的可能原因： 1.受體下調(diào) 2.受體磷酸化 3.受體下陷 4.G蛋白脫偶聯(lián) 5.激活腺苷酸環(huán)化酶上調(diào) 6.孤啡肽生成增加

19、 對(duì)抗阿片類藥物作用。,,耐 受 性,成癮性 表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識(shí)喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明顯強(qiáng)迫性覓藥行為等。,戒斷癥狀 停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等，造成很大痛苦。,抗痛系統(tǒng)受體脫敏。內(nèi)源性負(fù)反饋抑制阿片肽。,替代療法 美沙酮或二氫埃托啡 單獨(dú)或聯(lián)合治療， 6 – 7 天可基本脫

20、癮。聯(lián)合應(yīng)用，治療期間情緒穩(wěn)定，不出現(xiàn)戒斷癥狀，且不易出現(xiàn)美沙酮或二氫埃托啡的依賴性。,成癮的治療,嗎啡,癥狀：呼吸極度抑制，瞳孔極度縮小 （針尖樣瞳孔）、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。 納洛酮，人工呼吸，輸氧。,3. 過 量（急性中毒）,解救：,嗎 啡,利尿藥,呼吸抑制機(jī)理 降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞；治療量下即有呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量減少。急性中毒：呼

21、吸頻率可降至3 ~ 4次/分，需用中樞興奮劑拮抗呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因,,中樞神經(jīng)系統(tǒng),,鎮(zhèn) 痛,各型劇痛,,鎮(zhèn) 咳,中樞性鎮(zhèn)咳,,呼吸抑制,嗎啡致死主要原因,,其他,縮瞳（針尖樣瞳孔）惡心、嘔吐促進(jìn)激素釋放,外周神經(jīng)系統(tǒng),,消化系統(tǒng),止瀉,,鎮(zhèn)靜、欣快,消除緊張、恐懼,,便秘,平滑肌,,尿潴留,誘發(fā)膽絞痛,,,延長(zhǎng)產(chǎn)程、誘發(fā)哮喘,心血管系統(tǒng),,升高顱內(nèi)壓,,體位性低血壓,其他 免疫抑制作用,支氣管哮喘、肺

22、心病、顱腦損傷等，孕婦、哺乳期婦女禁用，產(chǎn)婦分娩痛禁用（抑制呼吸、延長(zhǎng)產(chǎn)程）。新生兒、嬰兒禁用。,禁 忌 癥,掌 握,嗎 啡,作 用： 鎮(zhèn)痛作用=1/12嗎啡，鎮(zhèn)咳作用=1/4， 鎮(zhèn)靜作用弱，抑制呼吸作用輕?？煽诜▍^(qū)別嗎啡）用 途：中樞性鎮(zhèn)咳、中等程度疼痛止痛。 注意：可致依賴性(成癮性輕于嗎啡),可待因 codeine (甲基嗎啡),,,,,,,人工合成鎮(zhèn)痛藥,激動(dòng)μ型阿片受體。鎮(zhèn)痛效價(jià)低于嗎啡，其他

23、作用相當(dāng)。因作用時(shí)間短，較少引起便秘和尿潴留。臨床應(yīng)用 （1）鎮(zhèn)痛 替代嗎啡 （2）麻醉前給藥和人工冬眠 （3）心源性哮喘 （4）用于分娩痛，但為避免影響胎兒呼吸，產(chǎn)前2-4小時(shí)內(nèi)禁用。（能透過胎盤） 不影響子宮收縮，不延緩產(chǎn)程（區(qū)別嗎啡）。,哌替啶（度冷丁dolantin）,,掌握,與嗎啡的比較,藥理作用基本相似（稍弱）：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、欣快、呼吸抑制、擴(kuò)張血管、免疫抑制，收縮支氣管差別：

24、無明顯止瀉及引起便秘作用； 無鎮(zhèn)咳作用； 無縮瞳作用； 不顯著延緩產(chǎn)程，可用于分娩止痛（臨產(chǎn)前2-4小時(shí)禁用/抑制新生兒呼吸）。,哌替啶與嗎啡比較,縮瞳、鎮(zhèn)咳、 對(duì)抗催產(chǎn)素,平滑肌作用,哌替啶,嗎啡,有,無,強(qiáng)，長(zhǎng),弱，短,便秘 止瀉,有,無,尿潴留,有,少有,強(qiáng) 度,高,低10倍,鎮(zhèn)痛 、心源性哮喘,可 用,可 用,麻醉前給藥 人工冬眠,不 用,可 用,阿法羅定（alphaprodin

25、e,anadol） 短效，皮下注射10~20，5分鐘起效，維持0.5~1小時(shí)，用于小手術(shù)鎮(zhèn)痛。芬太尼（fentanyl） 鎮(zhèn)痛作用= 100倍嗎啡 +氟哌啶 神經(jīng)安定（松弛）鎮(zhèn)痛術(shù),,神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù),氟哌啶有安定作用及增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，與強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥芬太尼一起靜脈注射，可使病人產(chǎn)生一種特殊麻醉狀態(tài)（精神恍惚、活動(dòng)減少、不入睡、痛覺消失），稱為“神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)”。 用于外科麻醉，可進(jìn)行某些小手術(shù)

26、，如燒傷大面積換藥，各種內(nèi)鏡檢查及造影等；亦可作麻醉前給藥，具有較好的抗精神緊張、鎮(zhèn)吐、抗休克等作用。,美沙酮（methadone） 口服與注射同樣有效； 作用與嗎啡相似，主要是μ受體激動(dòng)藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛； 其耐受性、依賴性產(chǎn)生較慢，戒斷癥狀輕臨床：鎮(zhèn)痛；常用于脫毒（嗎啡、海洛因） 理由：口服美沙酮后再注射嗎啡不引起欣快感，也不出現(xiàn)戒斷癥狀，使嗎啡成癮性降低。,,掌握,噴他佐辛 p

27、entazocine，鎮(zhèn)痛新,阿片受體的部分激動(dòng)藥，激動(dòng)κ受體，拮抗μ受體，故不易產(chǎn)生藥物依賴性，成癮性?。?藥理作用與嗎啡相似而較弱，呼吸抑制作用不隨劑量增加而加大，故相對(duì)安全；（列入非麻醉藥品） 對(duì)心血管作用與嗎啡不同，大劑量可使心率加快，血壓升高。,拮抗μ 受體—— 成癮性小,噴他佐辛與嗎啡比較,σ和κ激動(dòng),強(qiáng),弱,,嗎 啡,噴他佐辛,鎮(zhèn)痛作用,呼吸抑制,μ受體,成癮性,心 率,血 壓,弱,強(qiáng),拮 抗,

28、激 動(dòng),弱,強(qiáng),非麻醉品,麻醉品,加快,無影響,升高,急性銳痛，等,弱,強(qiáng),藥政管理,下 降,應(yīng) 用,慢性疼痛,二氫埃托啡 鎮(zhèn)痛作用效果為嗎啡的500-1000倍。 依賴性強(qiáng)于嗎啡。,其他鎮(zhèn)痛藥,羅通定： （延胡索乙素） 作用機(jī)制與嗎啡不同，阻斷DA受體，促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放。 臨床：對(duì)鈍痛效果好于銳痛；分娩痛可用。,曲馬朵（曲馬多）中樞性鎮(zhèn)痛藥，可口服用于中度和重度疼痛，成癮。對(duì)呼吸、

29、擴(kuò)血管作用影響小，耐受性、依賴性低于嗎啡。,阿片受體拮抗劑,本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性對(duì)各型阿片受體有拮抗作用嗎啡中毒：能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等嗎啡成癮者：與嗎啡競(jìng)爭(zhēng)阿片受體，迅速誘發(fā)戒斷癥狀。對(duì)各種應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等癥狀有明顯逆轉(zhuǎn)作用。,阿片受體拮抗劑,用于嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中樞抑制癥狀。試用于嗎啡類、乙醇中毒所致的呼吸抑制、休克、循

30、環(huán)衰竭等。用于對(duì)吸毒成癮者的診斷(有催癮作用，偶有假陽性結(jié)果，配合尿液毒品檢測(cè))。,臨床應(yīng)用,,,,催癮實(shí)例,患者2例，男性，年齡25和31歲，因賣毒品被公安部門 當(dāng)場(chǎng)抓捕，為盡快初步 驗(yàn)證其是否吸食毒品，隨來求證.催癮診斷時(shí)，分別給兩人im 0.4 mg鹽酸納洛酮, 1例15 mi n內(nèi)出現(xiàn)心慌、煩躁不安、打哈欠、流淚、流涕等輕度戒斷反應(yīng).另1例30 min內(nèi)無反應(yīng)，隨 追加im 0.4 mg. 5 min后即出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀。,

31、納洛酮 naloxone 結(jié)構(gòu)似嗎啡，本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性 與阿片受體結(jié)合，阻斷嗎啡的作用，與受體親合力>嗎啡和腦啡肽（競(jìng)爭(zhēng)性拮抗） 用于：解救嗎啡中毒0.4～0.8mg 藥理工具藥 納曲酮 naltrexone,掌 握,癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法,世界衛(wèi)生組織提出2000年達(dá)到在全世

32、界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)，我國(guó)衛(wèi)生部1991年4月下達(dá)了關(guān)于我國(guó)開展“癌癥病人三級(jí)止痛階梯治療”工作的指示。 癌痛治療三階梯方法就是對(duì)癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評(píng)估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度和原因適當(dāng)選擇相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥。,輕度疼痛 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓劑等） 中度疼痛 弱阿片類（可待因、曲馬多等） 重度疼痛 強(qiáng)阿片類（嗎啡、二氫埃托啡、度冷丁等） 在用藥

33、過程中盡量選擇口服給藥途徑；有規(guī)律按時(shí)給藥而不是按需（只在痛時(shí)）給藥，劑量個(gè)體化，需要時(shí)可加輔助藥物，如解痙藥、精神治療（抗抑郁藥或抗焦慮藥），還可采用針灸止痛，嚴(yán)重骨腫疼痛尚可采用放射治療。,資料,在世界范圍內(nèi)使用的毒品，其發(fā)生作用的本質(zhì)都是特異性地與身體的某些受體結(jié)合，使人產(chǎn)生快感或麻醉效應(yīng)。這些毒品大多都是醫(yī)療中使用的鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥或其人工修飾物、衍生物。接下來就藥理與結(jié)構(gòu)層面對(duì)現(xiàn)今流行的毒品做一些系統(tǒng)性的歸類與介紹。,鎮(zhèn)痛藥大多

34、是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕銳痛或鈍痛的阿片樣藥劑。它們同腦內(nèi)阿片受體結(jié)合，體現(xiàn)出多種藥理作用。此類藥品連續(xù)使用可產(chǎn)生耐藥性，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀。按化學(xué)結(jié)構(gòu)，分為阿片類、哌替啶類、苯丙胺類、嗎啡喃類、苯嗎喃類、氨基四氫萘類和環(huán)己烷衍生物類。,阿片類,左旋嗎啡（Morphine）為μ阿片受體激動(dòng)劑，是由五個(gè)環(huán)稠合而成的復(fù)雜立體結(jié)構(gòu)，含五個(gè)手性中心 ,左旋嗎啡在質(zhì)子化狀態(tài)時(shí)的構(gòu)象呈三維“T”形，環(huán)A、B和E構(gòu)成“T”形的垂直部分，環(huán)

35、C、D為水平部分，環(huán)D為椅式構(gòu)象 。由于7，8位為雙鍵相連，環(huán)C呈半船式構(gòu)象,6α羥基處于平伏鍵。嗎啡及本類藥物的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)。右旋嗎啡已被合成，無鎮(zhèn)痛活性及其它生理活性。嗎啡服用后有明顯的鎮(zhèn)痛作用，使人對(duì)疼痛的忍耐力明顯增強(qiáng)，可使人沉醉在美好幻想之中，引起飄飄欲仙的欣快感。另外，還有鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、降低血壓與興奮平滑肌等作用。,嗎啡分子中有一些可被修飾的中心，如3位的羥基，6位的醇羥基，7，8位的雙鍵和17位的環(huán)狀叔氨

36、基。嗎啡3位的酚羥基的烷基化常導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性的降低。如可待因(Codeine)和乙基嗎啡的鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10，臨床上主要用于鎮(zhèn)咳。嗎啡6位的醇羥基甲基化后稱異可待因，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但驚厥與毒性作用強(qiáng)，無藥用價(jià)值。將嗎啡的兩個(gè)羥基酯化，可使分子脂溶性增加，更易透過血腦屏障進(jìn)入中樞。其乙二酸酯稱為海洛因（Herion），鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后成為6-乙酰嗎啡，對(duì)μ受體有強(qiáng)激動(dòng)作用，欣快感強(qiáng)，易成癮。對(duì)嗎啡一些基團(tuán)的修飾，主要是通過

37、影響溶解性及與受體結(jié)合的能力影響活性。,合成鎮(zhèn)痛藥：對(duì)嗎啡的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化和修飾,可分為哌啶類、芳基丙胺類、嗎啡喃類、苯嗎喃類和氨基四氫萘類。    哌啶類 ：4-苯基哌啶類第一個(gè)合成的鎮(zhèn)痛藥是哌替啶（Pethidine）,化學(xué)結(jié)構(gòu)可看成嗎啡A、D環(huán)類似物，（將B、C、E環(huán)去掉）。為典型μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，為其1/6至1/8，作用時(shí)間短。其鹽酸鹽即是杜冷丁。將哌替啶4-甲酸乙酯中-COO替換為

38、-OCO，變?yōu)?-哌啶醇丙酸酯，可使效用增強(qiáng)。若同時(shí)在3位引入甲基可得阿法羅定(α-Prodine)和倍他羅定(β-Prodine)。將哌替啶中哌啶環(huán)N-甲基以較大基團(tuán)取代時(shí)，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。服用后產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用，少數(shù)可出現(xiàn)欣快感。有呼吸抑制作用。,對(duì)4-苯基哌啶類的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，發(fā)現(xiàn)了芬太尼。芬太尼為μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用約為哌替啶的500倍，嗎啡的80倍。起作用迅速，維持時(shí)間短，也能產(chǎn)生明顯的欣快感和呼吸抑制。其構(gòu)象為：哌啶環(huán)呈椅

39、式結(jié)構(gòu)，4-苯氨基處于平伏鍵。,構(gòu)效關(guān)系研究表明，哌替啶存在兩種構(gòu)象：一種是苯環(huán)處于直立鍵，另一種是苯環(huán)處于平伏鍵。經(jīng)計(jì)算，兩種構(gòu)象的能量差僅為2.51~2.93KJ/mol。1HNMR和13CNMR譜數(shù)據(jù)表明，哌替啶的鹽酸鹽的D2O 溶液中4-苯基主要處于平伏鍵構(gòu)象。在生理?xiàng)l件下，氮原子被質(zhì)子化，X-射線衍射與量子力學(xué)計(jì)算表明，正電荷也分布在與氮相連的碳原子上，此時(shí)苯環(huán)處于平伏鍵的位置上，酯鍵取直立位置，有利于靜電引力的穩(wěn)定作用（可能

40、因?yàn)橹绷Ⅴセ系难跖c帶正電荷的氮有較好的吸引），因而苯環(huán)平伏鍵是哌替啶的鎮(zhèn)痛活性構(gòu)象。,苯基丙胺類（氨基酮類）     美沙酮（Mthadone）于1946年進(jìn)入臨床，供藥用的為其外消旋體。它的左旋體鎮(zhèn)痛效用強(qiáng)右旋體弱，作用于μ受體，與嗎啡相當(dāng)，但欣快感不如嗎啡?？煽诜?，作用時(shí)間較長(zhǎng)，成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，因此可作為戒毒藥。美沙酮為阿片受體非環(huán)形配體，是一個(gè)高度柔性的分子。在對(duì)其構(gòu)效關(guān)系

41、的研究中發(fā)現(xiàn)，帶有部分正電荷的碳原子與氮上的孤對(duì)電子作用，使之與哌替啶的構(gòu)象相似。,嗎啡喃類,嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)中去掉4，5-醚鍵后稱為嗎啡喃，B/C環(huán)呈順式，C/D呈反式，與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。N-甲基嗎啡喃鎮(zhèn)痛作用弱，在其結(jié)構(gòu)中引入3-羥基，左旋體稱為左啡諾（Levorphanol）鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的4倍，原因是增加了羥基后與受體的結(jié)合增強(qiáng)。布托啡烷是μ受體拮抗劑，κ受體激動(dòng)劑，成癮性小（這類具有激動(dòng)-拮抗功能的藥物被稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥）。,苯

42、嗎喃類   苯嗎喃類化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡喃相似，但進(jìn)一步除掉了C環(huán)，僅保留A、B、D環(huán)，C環(huán)打開后，在原處保留了小的烴基作為殘基，立體結(jié)構(gòu)與嗎啡更相似，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。噴他佐辛（Pentazocine）具有激動(dòng)-拮抗雙重作用，為κ受體激動(dòng)劑，對(duì)μ受體呈弱的拮抗作用，成癮性小，屬拮抗性鎮(zhèn)痛藥。非那佐辛為μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的10倍。,氨基四氫萘類,氨基四氫萘衍生物地佐辛，用于臨床鎮(zhèn)痛，具有激動(dòng)-拮抗雙重作用，成癮

43、性小，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似嗎啡的A、B環(huán)，其β-取向的氨基相當(dāng)于阿片受體配體的叔氨堿。,環(huán)己烷衍生物     曲馬朵為具有嗎啡樣作用的環(huán)己烷衍生物，耐受性與成癮性較弱。亦可看作是4-苯基哌啶類衍生物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中1-間甲氧基苯基與2-二甲氨甲基呈反式，臨床用其外消旋體。曲馬朵為μ受體激動(dòng)劑，通過對(duì)單胺重?cái)z取的抑制，阻斷疼痛脈沖的傳導(dǎo)，為中樞性鎮(zhèn)痛藥，對(duì)呼吸抑制作用低，短期成癮性小，可以代替嗎啡、哌替啶，用