2型糖尿病的早期防治策略

1、2型糖尿病的早期防治策略,,2型糖尿病：進(jìn)展性的疾病,Additional factors of type 2 diabetes progression,,,Parameters of carbohydrate metabolism,,時間,,Pre-diabetes,,Diabetes,,血糖,,藥物治療需求,,糖尿病并發(fā)癥,,體重,,心血管風(fēng)險,,,低血糖風(fēng)險,B細(xì)胞功能,,,,診斷糖尿病,糖尿病治療的目的,糖尿病的危害在于急慢性并

2、發(fā)癥預(yù)防糖尿病相關(guān)并發(fā)癥是糖尿病的治療目的優(yōu)化血糖管理是糖尿病管理的重要組成部分,著眼終點(diǎn)（預(yù)防心血管事件） 關(guān)注過程（優(yōu)化血糖管理）,內(nèi) 容,IGT防治策略顯著降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險顯著降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險2型糖尿病患者的早期干預(yù)策略早篩查早診斷早治療2型糖尿病患者的聯(lián)合治療策略,高血糖的診斷,糖尿病,I-IFG單純性空腹血糖受損,IFG+IGT,正常,I-IGT單純性糖耐量減低,OGTT2小時血糖(mm

3、ol/L),7.8,11.1,空腹血糖(mmol/L),7.0,6.1,5.6,2007中國2型糖尿病防治指南ADA. DIABETES CARE, 2009 ; 32(SUPPLEMENT 1): s1-s98,空腹血糖受損 （IFG） WHO/CDS：空腹血糖 6.1-6.9 mmol/L；ADA：空腹血糖 5.6－6.9 mmol/L；且2小時血糖< 11.1 mmol/L糖耐量減低 （IGT） OGTT2小

4、時血糖范圍為7.8-11.0mmol/L，且空腹血糖《 7.0 mmol/L糖尿?。嚎崭寡恰?.0mmol/L 和/或 OGTT2小時血糖≥11.1mmol/L,大慶研究20年隨訪92.8%未進(jìn)行干預(yù)的IGT個體進(jìn)展為2型糖尿病,進(jìn)展為2型糖尿病的百分比(％),隨訪時間(年),Li Guangwei, et al.Lancet.2008; 371: 1783–89,一項對IGT確診人群進(jìn)行生活方式干預(yù)的隨機(jī)對照試驗,對照,干預(yù)

5、,6年干預(yù)風(fēng)險的危險率比：0.49(95%CI 0.33-0.73)20年隨訪的危險率比：0.57(95%CI 0.41-0.81),2007-2008年中國14省流行病學(xué)調(diào)查中國糖尿病前期人群：以負(fù)荷后血糖升高為主,Yang WY.et al. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1090-101,N=46239,I-IGT,I-IFG,IGT/IFG,I-IFG： 單純性空腹血糖受損： WHO認(rèn)為

6、空腹血糖在6.1-7.0mmol/L之間為空腹血糖受損，ADA則將6.1mmol/L這一切點(diǎn)下調(diào)至5.6mmol/LI-IGT：單純性糖耐量減低：OGTT2小時血糖范圍為7.8-11.1mmol/L,FPG切點(diǎn)6.1-6.9mmol/L,Hu FB, et al. Diabetes Care 2002;25:1129–34.,護(hù)士健康研究糖尿病診斷之前，心血管疾病風(fēng)險已顯著增加,1976年開始，隨訪20年117,629 名女性護(hù)

7、士（入組年齡30–55歲之間）,心血管疾?。盒募」Ｋ?＋ 卒中,薈萃分析IGT階段心血管事件危險顯著增加20%,Ford ES, et al.J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 30;55(13):1310-7.,國際共識指南推薦生活方式干預(yù)不夠時應(yīng)積極采取藥物干預(yù),《IDF2型糖尿病預(yù)防共識》：當(dāng)單獨(dú)采取生活方式干預(yù)無法達(dá)到預(yù)期體重和血糖控制目標(biāo)時，采取藥物干預(yù)措施。,《ACE/AACE糖尿病前期診斷與治療共

8、識》 ：對高危糖尿病前期人群, 單純生活方式干預(yù)不能控制血糖惡化時，可考慮進(jìn)行藥物干預(yù)。,《ADA糖尿病治療指南》 ：所有糖尿病前期人群進(jìn)行生活方式干預(yù)，對高危人群可用藥物干預(yù)。,1. ENDOCRINE PRACTICE Vol 14 No. 7 October 2008 933 2. J Clin Endocrinol Metab, October 2008, 93(10):3671–3689 3. Diabetes Car

9、e. 2010 Jan;33 Suppl 1:S11-61,2010年中國指南對高危人群干預(yù)的建議,高危人群如IGT患者，僅靠生活方式干預(yù)往往不能達(dá)到100%預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的目標(biāo)，因而藥物治療可能會有所幫助有證據(jù)表明，二甲雙胍、?-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物（TZD）和減肥藥奧利司他等可以降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的危險,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會《2型糖尿病防治指南》2010年征求意見稿,糖尿病前期干預(yù)的要點(diǎn),療效既顯著降低

10、2型糖尿病發(fā)病危險又顯著降低心血管事件發(fā)病危險對不同類型的人群都有效安全性預(yù)防用藥的前提是不增加額外的風(fēng)險,阿卡波糖顯著降低IGT人群進(jìn)展為2型糖尿病的危險,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 59(9323):2072-7,,,平均治療時間3.3年,以單次OGTT陽性 為標(biāo)準(zhǔn),以連續(xù)2次OGTT陽性 為標(biāo)準(zhǔn),,,(p=0.0015),(p=0.0017),STOPNIDDM,阿卡波糖顯著降低

11、IGT人群任一心血管事件的發(fā)病危險,,,RRR(%),p,阿卡波糖(n=682),安慰劑(n=686),病例數(shù),有利于,,冠心病心肌梗死 11291心絞痛 51255血運(yùn)重建 112039心血管死亡 1 245腦血管事件/卒中 2 4 44 外周血管疾病

12、 1 1 –任一心血管事件153249,0.020.130.180.630.510.930.03,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心血管事件,,,阿卡波糖,安慰劑,Jean-Louis Chiasson, et al. JAMA. 2003;290(4):486-494,中國人群：阿卡波糖降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險作用更顯著,2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(%),,43%,,87.8%,,76.8%,楊文英等

13、. 中國內(nèi)分泌代謝雜志, 2001, 17(3): 131-4.,阿卡渡糖50mg每日3次，二甲雙胍0.25g，每口3次,N=321,阿卡波糖顯著延緩IMT進(jìn)展（合并冠心病的新診斷2型糖尿病和IGT）,Koyasu M, et al. Clin Ther. 2010 Aug;32(9):1610-7.,n=90，分為2組，干預(yù)隨訪1年,IGT藥物干預(yù)研究小結(jié),,,,,,,?：臨床終點(diǎn)之一但未觀察到差異 *：顯著增加心肌梗死和

14、心衰 ＃：顯著增加心衰,2型糖尿病患者的早期干預(yù)策略,早篩查是早期干預(yù)的基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)問題有時比解決問題更重要,早篩查之目的在于早診斷、早治療及時診斷IGT，IFG，糖尿病及時干預(yù),2010年2型糖尿病指南——高危人群,⑴有糖調(diào)節(jié)受損史；⑵年齡≥40歲；⑶超重、肥胖（BMI≥24），男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm；⑷2型糖尿病者的一級親屬；⑸高危種族；⑹有巨大兒（出生體重≥4Kg）生產(chǎn)史，妊娠糖尿病史；⑺

15、高血壓（血壓≥140/90mmHg），或正在接受降壓治療；⑻血脂異常（HDL-C≤35mg/dL（0.91mmol/L）及TG≥200 mg/dL（2.22mmol/L），或正在接受調(diào)脂治療；⑼心腦血管疾病患者，靜坐生活方式；⑽有一過性類固醇誘導(dǎo)性糖尿病病史者；⑾BMI≥30kg/m2的PCOS患者；⑿嚴(yán)重精神病和（或）長期接受抗抑郁癥藥物治療的患者。,2010年2型糖尿病指南——篩查方法,推薦采用OGTT，OGTT有困難的情

16、況下可僅監(jiān)測空腹血糖。但僅監(jiān)測空腹血糖會有漏診的可能性。如果篩查結(jié)果正常，3年后重復(fù)檢查。,OGTT:能夠更早更多發(fā)現(xiàn)高血糖,人群比例 (%),,,,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,,,OGTT,OGTT,空腹血糖,空腹血糖,急診入院,擇期入院,,,,,漏診,,,,,漏診,OGTT,OGTT,,,,空腹血糖,空腹血糖,急診入院,擇期入院,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,漏

17、診,,,,,漏診,,,人群比例 (%),歐洲心臟調(diào)查僅檢查空腹血糖漏診2/3,中國心臟調(diào)查僅檢查空腹血糖漏診80％,Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:1880–90.Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.,空腹血糖受損：采用6.1mmol/L標(biāo)準(zhǔn),早期干預(yù)：餐后血糖更有價值糖化血紅蛋白8.5％以下，餐后血糖貢

18、獻(xiàn)超過50％,Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 881–5.,上海糖尿病研究新診斷的糖尿病患者：以負(fù)荷后血糖升高為主,已知DM：6.5%,新診斷DM: 4.9%,,,,,,,,,39%,49%,12%,IFH 0.6%,IPH 2.4%,CH 1.9%,,,CH：混合高血糖；IFH：單純空腹高血糖；IPH：單純負(fù)荷后高血糖,負(fù)荷后血糖升高患者比例高達(dá) 88%,88%,餐后血糖升高,J

19、 WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.,新診斷糖尿病患者比例高,2002年-2004年間隨訪2666例年齡在20-94歲的上海市社區(qū)居民,,2007-2008年中國14省流行病學(xué)調(diào)查成人新診斷糖尿?。篒PH占全部的46.6%,男性：IPH患病率 2.9%,N=46239,IPH（Isolated Postchallenge Hyperglycemia）單純OGTT后2小時血糖符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),I

20、PH 44％,PH/FH 36％,IFH 20％,女性：IPH患病率 2.6%,IPH 50％,PH/FH 35％,IFH 15％,IFH：isolated fasting hyperglycemia,餐后血糖對中國人HbA1c的貢獻(xiàn)更大,Wang JS, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010 Nov 10,Contribution(%),PPG 對 24小時高血糖的貢獻(xiàn),PPG 對 4小時高血糖的貢獻(xiàn)

21、,,,平均 HbAIc (%),每1000人年的校正發(fā)病率 (%),并發(fā)癥的發(fā)病率,N=4,585,*p<0.0001,HbA1c每下降1%,風(fēng)險降低 *,,-1%,糖尿病相關(guān)的死亡,心肌梗死,微血管并發(fā)癥,外周血管病,相對危險度,N=3642,(ns),Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–12,UKPDS: 早期控制血糖達(dá)標(biāo)顯著減少糖尿病的并發(fā)癥,UKPDS：早期控制血糖達(dá)標(biāo)能帶來長期

22、獲益,N Engl J Med 2008;359.,10年的后續(xù)追蹤試驗顯示，盡管早期血糖控制的差別已經(jīng)消失，但微血管病變風(fēng)險、新發(fā)心梗的風(fēng)險、以及全因死亡的風(fēng)險仍然持續(xù)降低,UKPDS小結(jié)早期控制血糖達(dá)標(biāo)能使2型糖尿病患者長期獲益,“…從診斷開始就應(yīng)該進(jìn)行強(qiáng)化治療使血糖控制在理想范圍并且持之以恒，從而顯著減少心梗、全因死亡、微血管病變…” ——UKPDS后續(xù)隨訪研究,Rury R Holman et al. 10-Year

23、Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med2008;359:1-13,,,,ESC/EASD Eur Heart J 2007 ; 28: 88-136.,ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管病聯(lián)合指南基于不同代謝狀態(tài)選擇藥物,,,,糖尿病血糖異常的自然病程起之以波動振幅增大，繼而基線不斷抬升,Monnier L, et

24、al. Diabetes Care 30:263-269, 2007,15141312111098765,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,早餐,‘黎明’

25、時期,A1C(%),,葡萄糖水平 (mmol/L),午夜后,早餐后,,,小時,(n=130),0.7,4.4,8.4,10.0,11.5,糖尿病病程早期，何種治療手段？,病程（年）,DPP－IV抑制劑注冊臨床試驗初診2型糖尿病患者，阿卡波糖顯著降低HbA1c可達(dá)1.3%,一項隨機(jī)、雙盲、對照研究，入選31家中心（其中15家在中國）初診2型糖尿病患者，基線HbA1c為8.6%，糖尿病病程1.2~1.3年。給予DPP-4抑制劑(100m

26、g/d, bid，n=441)vs.阿卡波糖(300mg/dtid，n=220)，治療24周,平均 HbA1c(%),Diabet Med. 2008 Apr;25(4):435-41.,降低1.3%,阿卡波糖著眼餐后，有效降低空腹血糖和HbA1c,在2型糖尿病和糖耐量減低患者中使用阿卡波糖，平均治療13.9周,檢測值(mg/dL),檢測值(%),1.4,,92.2,,38.5,,1.4,N=2250,Chang YP, et al.

27、 Clin Drug Invest 2007; 27 (6): 397-405,2型糖尿病治療路徑圖α－糖苷酶抑制劑：一線起始 全程推薦,2010《中國2型糖尿病防治指南》討論稿,如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c>7.0%)，則進(jìn)入下一步治療 主要治療路徑 備選治療路徑,,,,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,,基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物,,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,,胰島

28、素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑,GLP-1受體激動劑,一線藥物治療,二線藥物治療,三線藥物治療,四線藥物治療,生活方式干預(yù),,,,,,,,,,,2型糖尿病患者聯(lián)合治療的治療策略,單藥治療無法長期有效控制血糖,,,,,,,,,常規(guī)治療磺脲類/胰島素治療,7.4%,8.4%,8.7%,6.6%,7.5%,8.1%,隨機(jī)化后時間（年）,0 3

29、 6 9 12 15,9876,中位HbA1c（%）,,,UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–853,單藥治療增至最大劑量未必獲益,隨病程進(jìn)展，聯(lián)合用藥不可避免（以促泌劑為例）,,Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95,聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ),

30、小劑量降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到更好的降糖效果，并能夠減少單一藥物的毒副作用。早期聯(lián)合治療對強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要。主要口服抗糖尿病藥物單一治療的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)，每年約5-10 %二甲雙胍類(MET)，每年約5-10 %,亞洲糖尿病管理調(diào)查: 中國血糖控制情況,調(diào)查了中國30 家三甲醫(yī)院?？铺悄虿≈行?N=2702),聯(lián)合用藥患者比例達(dá)到60%,Pan C, et al. Curr Med Re

31、s Opin. 2009 Jan;25(1):39-45,聯(lián)合治療：降糖達(dá)標(biāo)的有效手段,2005 Blackwell Publishing Ltd Int J Clin Pract, November 2005, 59, 11, 1345–1355,積極的血糖控制盡早藥物治療、盡早聯(lián)合治療,指南推薦：大部分患者需要聯(lián)合治療,,,,Diabetes Care.2009; 32:1–11,,絕大多數(shù)患者需要,超過1種藥物的治療,中國糖尿病

32、治療防治指南-2007,常用降糖藥的聯(lián)合治療現(xiàn)狀,指南推薦不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合,常用降糖藥可能的聯(lián)合治療方案,促進(jìn)受損胰腺分泌胰島素,延緩胃腸道碳水化合物的吸收,改善外周組織的胰島素抵抗,注：根據(jù)作用機(jī)制不同，常用的降糖藥分為胰島素、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑和糖苷酶抑制劑四大類——Joslin糖尿病學(xué)(14版),補(bǔ)充胰島素,,當(dāng)前聯(lián)合用藥中可能存在相似副作用疊加現(xiàn)象,雙胍,磺脲,格列奈,胰島素,α-糖苷酶抑制劑,TZDs,低血糖

33、風(fēng)險增加體重增加,均增加體液潴留，從而增加心臟負(fù)荷,,胰島素聯(lián)合磺脲類升高低血糖風(fēng)險,Diabetes Care November 2008 vol. 31 no. 11 2086-2091,危害比,一項病例對照研究，納入年齡30-89歲、至少口服一種抗糖尿病藥物的2型糖尿病患者、低血糖患者n=2025；配對對照n=7278，研究時間1994-2005.,胰島素聯(lián)用磺脲類顯著增加體重,Acta Diabetol (1999) 36:9

34、3-97,BMI,一項為期6個月的雙盲、隨機(jī)對照研究，入選40名常規(guī)應(yīng)用胰島素治療的2型糖尿病患者，隨機(jī)加用拜唐蘋起始劑量150mg/天，最大劑量600mg/天(n=20)，格列齊特起始劑量240mg/天，最大劑量320mg/天(n=18)，觀察BMI變化,胰島素聯(lián)用格列奈類較阿卡波糖顯著增加體重和低血糖風(fēng)險,胰島素聯(lián)合瑞格列奈組2例患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖，而聯(lián)合阿卡波糖組無患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖,J Endocrinol Invest. 2

35、009 Jan;32(1):69-73.,2.9±4.2,p=0.004,體重變化（kg）,0.8±3.2,TZD與胰島素聯(lián)合可升高水鈉潴留風(fēng)險,格列酮類與胰島素聯(lián)合應(yīng)用盡管對于β細(xì)胞具有積極作用，且有效改善血脂，但會增高水鈉潴留的風(fēng)險,,Diabetes Care 31 (Suppl. 2):S131–S135, 2008,阿卡波糖可與其他各類降糖藥物聯(lián)合使用,阿卡波糖,減少肝臟葡萄糖輸出增加外周組織葡萄糖的吸

36、收,刺激胰島素的釋放或直接補(bǔ)充胰島素,雙胍類、噻唑烷二酮類,磺脲類、格列奈類、胰島素,阿卡波糖：高血糖基礎(chǔ)治療用藥獨(dú)特的作用機(jī)制，可以與其他各類降糖藥物聯(lián)合使用僅2-3%吸收入血，無顯著藥物交互作用單獨(dú)使用不引起低血糖持續(xù)保持降糖作用，無原發(fā)或繼發(fā)失效,阿卡波糖聯(lián)合胰島素：消峰去谷,NGR: Normal glucose regulation; L-MAGE: MAGE < 3.4 mmol/L; H-MAGE: MAG

37、E ≥ 3.4 mmol/L,SU Jian-bin,et al. Chin Med J 2011;124(1):144-147,,,,,,,SU Jian-bin, et al. Chin Med J 2011;124(1):144-147.,,,14,10,8,6,16,4,2,0,12,阿卡波糖治療后,阿卡波糖治療前,日內(nèi)平均血糖波動幅度( MAGE)顯著降低 40%（P<0.01）日間血糖平均絕對差 ( MODD)

38、顯著降低 15%（P<0.05）,0:00,6:00,10:00,18:00,2:00,8:00,14:00,20:00,4:00,12:00,16:00,24:00,22:00,Time (hour),Glucose value（mmol/L）,背景治療（門冬胰島素30 BID），HbA1c水平 5.6%阿卡波糖 50 mg TID 治療2周 (n=11),阿卡波糖聯(lián)合胰島素：消峰去谷,消峰,去谷,阿卡波糖——著眼餐后