代謝及代謝調控總論

1、第十三章代謝和代謝調控總論,新陳代謝的概念 新陳代謝是指機體與外界環(huán)境不斷進行物質交換的過程，包括消化、吸收、中間代謝和排泄四個階段。外界營養(yǎng)物質和體內原有的物質在這樣的一個過程中進行多樣的化學變化，有形的物質的變化過程稱為物質代謝，伴隨著物質變化而產生的能量變化稱為能量代謝。,中間代謝：（吸收的物質和體內原有的）物質在體內化學變化的過程。物質代謝：物質在體內的化學轉變過程。能量代謝：伴隨物質代謝的能量轉移過程。同

2、化作用：外界營養(yǎng)物轉變?yōu)樽陨砦镔|的過程。異化作用：自身物質轉化為廢物排出體外。合成代謝：簡單小分子合成為復雜大分子。分解代謝：復雜大分子分解為CO2, H2O和NH3等。,一、物質代謝的特點,整體性,各種物質代謝之間互有聯系，相互依存。,代謝受到嚴格的調節(jié),機體有精細的調節(jié)機制，調節(jié)代謝的強度、方向和速度,,內外環(huán)境不斷變化,影響機體代謝,,適應環(huán)境的變化,,結構不同,酶系的種類、含量不同,不同的組織、器官,,,,代謝途徑不同、功

3、能各異,各組織、器官物質代謝各具特色,各種代謝物均具有各自共同的代謝池,營養(yǎng)物分解,,直接供能,ATP是機體能量利用的共同形式,乙酰CoA,NADPH + H+,脂酸、膽固醇,,,磷酸戊糖途徑,,NADPH是合成代謝所需的還原當量,二、物質代謝的相互聯系,（一）在能量代謝上的相互聯系：三大營養(yǎng)素可在體內氧化供能,三大營養(yǎng)素,共同中間產物,共同最終代謝通路,從能量供應的角度看，三大營養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。一般情況下，供能以糖、

4、脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質的消耗。,任一供能物質的代謝占優(yōu)勢，常能抑制和節(jié)約其他物質的降解。,飽食、短期饑餓、長期饑餓狀態(tài)下主要供能物質不同,肝糖原分解 ?，肌糖原分解?,肝糖異生?，蛋白質分解 ?,以脂酸、酮體分解供能為主蛋白質分解明顯降低,饑餓：1 ~ 2 天,,饑餓：3 ~ 4 周,,,糖代謝與脂代謝的相互聯系,1. 攝入的糖量超過能量消耗時,（二）糖、脂和蛋白質之間的相互聯系,2. 脂肪的甘油部分能在體內轉變?yōu)樘?3. 脂肪的分

5、解代謝受糖代謝的影響,饑餓、糖供應不足或糖代謝障礙時,,高酮血癥,草酰乙酸相對不足,糖不足,,脂肪大量動員,酮體生成增加,,,,氧化受阻,,糖與氨基酸代謝的相互聯系,丙氨酸,丙酮酸,,脫氨基,,糖異生,葡萄糖,1. 大部分氨基酸脫氨基后，生成相應的α-酮酸，可轉變?yōu)樘恰?2. 糖代謝的中間產物可氨基化生成某些非必需氨基酸,糖,,丙酮酸,,草酰乙酸,乙酰CoA,,,檸檬酸,,α-酮戊二酸,,1. 蛋白質可以轉變?yōu)橹?2. 氨基酸可作為合

6、成磷脂的原料,脂類與氨基酸代謝的相互聯系,—— 但不能說，脂類可轉變?yōu)榘被帷?3. 脂肪的甘油部分可轉變?yōu)榉潜匦璋被?,核酸與糖、蛋白質代謝的相互聯系,,1. 氨基酸是體內合成核酸的重要原料,2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供,葡萄糖、糖原,,丙酮酸,,乙酰CoA,,,脂肪,,,草酰乙酸,α- 酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,,,,,三、代謝調節(jié),代謝調節(jié)普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,主要通過細胞內代謝物濃度的變化，對酶的活性及含

7、量進行調節(jié)，這種調節(jié)稱為原始調節(jié)或細胞水平代謝調節(jié)。,單細胞生物,高等生物 —— 三級水平代謝調節(jié),細胞水平代謝調節(jié)：是整個代謝調節(jié)的基礎,整體水平 激 素 水 平,,細 胞 水 平,,（一）細胞水平的代謝調節(jié)——整個代謝調節(jié)的基礎? 細胞水平的代謝調節(jié)主要是酶水平的調節(jié)。? 細胞內酶呈區(qū)域化分布。? 代謝途徑的速度、

8、方向由其中的關鍵酶(key enzyme)的活性決定。? 代謝調節(jié)主要是通過對關鍵酶活性的調節(jié)而實現的。,細胞內酶的區(qū)域化分布：由于每個代謝途徑中相互有關聯的酶構成一個多酶體系, 在細胞內呈區(qū)域化分布。各種物質代謝往往定位在細胞內某一特定區(qū)域內進行,代謝途徑有關酶類常常組成多酶體系，分布于細胞的某一區(qū)域 。,主要代謝途徑（多酶體系）在細胞內的分布 多酶體系 分布 多

9、酶體系 分布 糖酵解 胞液 膽固醇合成 胞液和內質網 磷酸戊糖途徑 胞液 磷脂合成 內質網 糖原合成 胞液 尿素合成 線粒體和胞液 脂肪

10、酸合成 胞液 蛋白質合成 核糖體 糖異生 胞液 DNA及RNA合成 細胞核 脂肪酸β-氧化 線粒體 多種水解酶 溶酶體 三羧酸循環(huán) 線粒體 呼吸鏈 線粒體

11、 酮體生成 肝細胞線粒體,,,,,酶的隔離分布的意義 —— 避免了各種代謝途徑互相干擾。,① 速度最慢，它的速度決定整個代謝途徑的總速度，故又稱其為限速酶(limiting velocity enzymes)。,② 催化單向反應不可逆或非平衡反應，它的活性決定整個代謝途徑的方向。,③ 這類酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應劑的調節(jié)。,關鍵酶催化的反應具有以下特點：,代謝途徑是一系列酶促反應組成的，其速度及

12、方向由其中的關鍵酶決定 。,快速代謝,遲緩代謝,? 代謝調節(jié)主要是通過對關鍵酶活性的調節(jié)而實現的。,小分子化合物與酶分子活性中心以外的某一部位特異結合，引起酶蛋白分子構象變化，從而改變酶的活性，這種調節(jié)稱為酶的變構調節(jié)或別構調節(jié)。,關鍵酶的變構調節(jié),被調節(jié)的酶稱為變構酶或別構酶(allosteric enzyme)使酶發(fā)生變構效應的物質，稱為變構效應劑(allosteric effector),? 變構激活劑?allosteri

13、c effector?——引起酶活性增加的變構效應劑。? 變構抑制劑?allosteric effector? ——引起酶活性降低的變構效應劑。,變構調節(jié)的機制,變構酶,,催化亞基,調節(jié)亞基,變構效應劑：,底物、終產物其他小分子代謝物,變構效應劑 + 酶的調節(jié)亞基,變構調節(jié)的生理意義,① 代謝終產物反饋抑制 (feedback inhibition) 反應途徑中的酶，使代謝物不致生成過多。,②變構調節(jié)使能量得以有效利用，不致浪費

14、。,,,③變構調節(jié)使不同的代謝途徑相互協調。,,,一些代謝途徑中的別構酶及其效應劑,酶的化學修飾調節(jié),酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalent modification)，從而引起酶活性改變，這種調節(jié)稱為酶的化學修飾。,化學修飾的主要方式,磷酸化 - - - 去磷酸,乙?；?- - - 脫乙酰,甲基化 - - - 去甲基,腺苷化 - - - 脫腺苷,SH 與 – S — S – 互變,酶的磷酸化與脫磷酸化

15、,酶促化學反應對酶活性的調節(jié),化學修飾的特點,酶蛋白的共價修飾是可逆的酶促反應，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性狀態(tài)可互相轉變。催化互變反應的酶在體內可受調節(jié)因素如激素的調控。具有放大效應，效率較變構調節(jié)高。磷酸化與脫磷酸是最常見的方式。,同一個酶可以同時受變構調節(jié)和化學修飾調節(jié)。兩種調節(jié)方式相互協同,酶量的調節(jié),酶蛋白合成的誘導與阻遏加速酶合成的化合物稱為誘導劑(inducer)減少酶合成的化合物稱為阻遏劑(repressor)

16、酶蛋白的合成是以基因水平為基礎的調節(jié)。酶蛋白合成的誘導或阻遏是在基因表達的轉錄或翻譯水平發(fā)揮作用，以轉錄水平較常見。,常見的誘導或阻遏方式,Ⅰ 底物對酶合成的誘導和阻遏,Ⅱ 產物對酶合成的阻遏,Ⅲ 激素對酶合成的誘導,Ⅳ 藥物對酶合成的誘導,2. 酶蛋白降解：通過改變酶蛋白分子的降解速度，也能調節(jié)酶的含量。,胞漿蛋白的降解方式有多種，其中認識最為深刻的就是泛素化降解途徑。泛素是僅由76個氨基酸殘基組成的蛋白質，廣泛存在于真核生物細

17、胞中。其氨基酸序列高度保守。,,泛素化降解系統,Ubiquitin,Human Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVEPNDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLADYNIQKESTLHLVLRLRGGYeast Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVESSDTIDNVKSKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG,Lys-48,Gl

18、y-76,蛋白質的泛素化修飾,泛素化（ubiquitination)是指在一系列酶作用下，一個或多個泛素分子與蛋白質共價結合。蛋白質的泛素化過程至少需要三種酶分子的參與。即E1, E2, E3.,Ubiquitination,The glycine residue of the ubiquitin C terminal,E1：泛素激活酶,E2：泛素結合酶,E3：泛素蛋白質連接酶,Formation of isopeptide bon

19、d between Glycine and Lysine,Ubiquitin-mediated Proteolysis,多聚泛素分子（多于4個）修飾的蛋白質被蛋白酶體（proteasome)識別和降解。多聚泛素鏈通常是通過泛素分子的第48位賴氨酸（K-48）與下一個泛素分子羧基末端的甘氨酸形成酰胺鍵（異肽鍵，isopeptide bond)相連。,細胞內僅有單一的E1基因。E2基因有多種。E3不僅與E2結合，還要識別特異的底

20、物蛋白質。細胞內有許多不同的E3.,,去泛素化作用是泛素化過程的逆轉。在真核細胞內已發(fā)現多種去泛素化酶,它們能夠水解泛素和底物蛋白之間的硫酯鍵,還能把錯誤識別的底物從泛素化復合體中釋放出來。它們又可以分為兩類:泛素羧端水解酶( ubiquitin C - terminal hydrolases (UCHs) )：分子量為20～30 KD,水解去除和泛素C末端連接的小肽,也參與泛素多聚體產生泛素單體的過程,促進泛素再循環(huán),對泛素系統的正

21、常運行是很有必要的。泛素特異性加工酶( ubiquitin - spicific prote2ases - UBPs/USPs)：分子量大約為100 KD,參與去除和解聚底物蛋白質上的多聚泛素鍵,從而防止多聚泛素在底物蛋白的聚集。,泛素化與許多人類疾病有關：一種是泛素體系酶的突變導致的功能喪失或者是目標底物蛋白識別基序的改變,而導致某種蛋白的穩(wěn)定。另一種是目標蛋白功能不正?；蚣铀俳到獾慕Y果。泛素蛋白酶體通路在腫瘤的發(fā)病機制中起重要作

22、用。腫瘤可以起因于癌基因蛋白生長促進因子的穩(wěn)定或由于腫瘤抑癌基因的不穩(wěn)定。某些常規(guī)通過蛋白酶體降解的癌基因蛋白,如果不能及時地從細胞中清除,就會誘導細胞惡變。泛素系統也與神經細胞變性有關。如引起帕金森病的一個重要因子是Parkin,后者是泛素和蛋白的E3連接酶,能與E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用,而Parkin自身也是經泛素化調節(jié)降解,一旦Parkin變性,影響某些蛋白降解,就會引起多巴胺類神經元的毒性損傷而引起常染色體隱性

23、少年型帕金森病( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。,,,細胞水平的調節(jié)　　　　　　　　　　　　　 變構調節(jié)　　　　　酶的結構調節(jié)　　　　　　（快調） 酶促化學修飾調節(jié)細胞水平　　　　　　　　　　　　　　　 的調節(jié)

24、 誘導　　　　　　　　　　 酶蛋白的合成　　　　 酶的數量調節(jié) 　　　　　　　　 阻抑　　　　 （慢調） 酶蛋白的降解,,,,,內、外環(huán)境改變,（二）激素水平的代謝調節(jié),按激素受體在細胞的部位不同，激素可分為： 膜受體激素——蛋白質、多肽類及兒茶酚胺類（水溶性較強）；胞內受體激素—— 類固醇激素、甲狀腺激素（脂溶性較強）。,1. 膜受體激素的

25、作用方式,激素作用方式（具體見下一節(jié)）,2. 胞內受體激素的作用方式,機體通過神經系統及神經-體液途徑對物質代謝進行整體調節(jié) 不同組織、器官協同，細胞水平、激素水平直接調控，使各種物質代謝協調，適應環(huán)境變化，維持內環(huán)境相對恒定,（三）整體水平的代謝調節(jié),1、饑餓 短期饑餓（1～3天）,糖原消耗,血糖趨于降低,,,胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加,,引起一系列的代謝變化,蛋白質代謝變化分解加強，氨基酸異生成糖糖代謝變化糖異生

26、加強，組織對葡萄糖利用降低脂代謝變化脂肪動員加強，酮體生成增多,長期饑餓蛋白質代謝變化蛋白質分解減少糖代謝變化肝腎糖異生增強肝糖異生的主要原料為乳酸、丙酮酸脂代謝變化脂肪動員進一步加強腦組織利用酮體增加,2、應 激(stress) 指人體受到一些異乎尋常的刺激，如創(chuàng)傷、劇痛、凍傷、缺氧、中毒、感染及劇烈情緒波動等所作出一系列反應的“ 緊張狀態(tài) ”。,交感神經興奮腎上腺髓質及皮質激素分泌增多胰高血糖素、