利奈唑胺在血液科的應(yīng)用進(jìn)展

1、利奈唑胺-恒捷在血液科的應(yīng)用進(jìn)展,,血液科各疾病均可能發(fā)生不同程度的感染,以惡性組織細(xì)胞病、重型再生障礙性貧血、急性淋巴細(xì)胞白血病為高感染發(fā)生率。,韓冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危險因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;26(9):327-330,多因素導(dǎo)致血液腫瘤患者易發(fā)感染,,,,,,,,中性粒細(xì)胞缺乏,血液疾病本身,白細(xì)胞減少,免疫抑制,化療或放療,移植,,,,,,Zhao YS et al.Int J Lab Med.20

2、13;34(16):2176-2077.,,粒細(xì)胞缺乏是腫瘤患者感染的重要危險因素之一,,腫瘤患者出現(xiàn)感染的最主要的高危因素包括化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏和功能性粒缺,粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)<0.5*109/L或預(yù)估未來48小時內(nèi) ANC將減少到0.5*109/L以下功能性粒缺：因血液惡性腫瘤導(dǎo)致外周循環(huán)粒細(xì)胞功能障礙(如吞噬作用和殺滅病原體的功能受損),1、Tessier J et al. Infectious

3、Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17.2、Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93.,粒缺是血液腫瘤患者感染的高危因素,化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏是血液病患者感染居高不下的主要原因。當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)降低，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏時，絕大部分患者易發(fā)生感染1,使用激素及免疫抑制劑,感染發(fā)生率(%),≤2.5&

4、#215;109,是,是,≥50歲,≥30天,>2.6×109,否,否,11-49歲,<30天,,,,,,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01,對醫(yī)院2005年1月-2007年12月血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，探討血液病患者發(fā)生醫(yī)院感染的相關(guān)因素2,N=1483,1、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009

5、;8(4):255-264.2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.,粒細(xì)胞缺乏越嚴(yán)重，感染發(fā)生率越高,粒細(xì)胞缺乏增加感染易感性，粒細(xì)胞計數(shù)越低，感染發(fā)生率越高,Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone

6、.2001:297-331.,(×109/L),感染發(fā)生率,,血液科最常見的感染部位為上呼吸道和肺臟,其他的感染部位依次為腹腔、鼻、咽、耳、扁桃體、闌尾、膽囊、陰囊、睪丸、腦, 這些部位發(fā)生率或感染死亡率較低(均<2.0%),韓冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危險因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;26(9):327-330,血液科感染G+菌的檢出率更高,血液科合并感染患者分離菌分布,朱駿等.. 血液系統(tǒng)疾病患者中臨

7、床分離菌分布及耐藥性分析. 中國感染與化療雜志 2006; 6(1):37-41.,G+菌比G-菌檢出率更高,血液腫瘤患者G+菌的檢出率高,從20世紀(jì)90年代末起，血液中心G+感染率逐漸上升，甚至超過50%,Montassier E et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2013;32:841–850.,2001-2006 2002-2008

8、 2006-2009,檢出率(%),中性粒細(xì)胞減少患者中，葡萄球菌屬是革蘭陽性菌所致菌血癥中最主要的致病菌,Paul M, Gafter-Gvili A, Leibovici L, Bishara J, Levy I, Yaniv I, Shalit I, Samra Z, Pitlik S, Konigsberger H, Weinberger M. The epidemiology of bacterem

9、ia with febrile neutropenia: experience from a single center, 1988-2004. Isr Med Assoc J. 2007 Jun;9(6):424-9.,感染是血液腫瘤患者的一大威脅,Tessier J 和Sifri CD教授“細(xì)菌感染是嚴(yán)重威脅血液腫瘤患者的并發(fā)癥”1血液腫瘤患者感染發(fā)生率和病死率高2,感染發(fā)生率,感染病死率,百分比,對北京協(xié)和醫(yī)院血液科1993-2

10、004年2388例次住院患者發(fā)生細(xì)菌和真菌感染情況的回顧性分析,1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17.2、韓冰等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2006;10:664-668 .,N=2388,感染是導(dǎo)致粒缺患者死亡的高危因素,粒缺感染患者院內(nèi)死亡風(fēng)險明顯上升,對美國115家醫(yī)療中心41779例粒缺發(fā)熱腫瘤患者的回顧性分析，主要研究終點為死亡率

11、、住院時間和治療費用,Kuderer NM et al. Cancer 2006;106:2258–66.,,未及時使用有效抗生素治療顯著增加粒缺患者死亡率,未及時使用有效抗生素 vs 及時使用有效抗生素死亡率增加18倍,未及時進(jìn)行有效抗生素治療指未同時滿足以下3個條件：抽取血液樣本后24小時內(nèi)經(jīng)靜脈途徑給藥血液標(biāo)本分離菌株在體外對抗生素敏感依據(jù)桑福德抗生素治療指南定義，抗生素對分離菌株的臨床療效應(yīng)為有效或中度有效,Lin MY,

12、 et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):3188–3194.,一項在1523例血流感染患者中進(jìn)行的回顧性研究，未及時使用有效抗生素治療對重度中性粒細(xì)胞缺乏患者死亡率的影響,,抗菌治療原則,Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 19–36,起始充分抗菌治療 在得知病原體后，結(jié)合風(fēng)險因素，進(jìn)行降階梯治療,充分治療

13、vs 不充分治療,1、Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 19–36,不充分治療會增加全因死亡率和感染相關(guān)死亡率 延遲治療增加死亡率及ICU入住時間,2、Chest 1999; 115: 462–474.,3、Chest 2000; 118: 146–155.,特定人群的抗菌藥物選擇,Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 19–36,20

14、05ATS指南和2011IDSA指南指出，對于特定的患者人群，與萬古霉素相比，應(yīng)首選利奈唑胺： 腎損傷患者 聯(lián)合使用氨基糖苷類抗生素的患者 大于65歲的患者 萬古霉素治療失敗的 使用其他具有腎毒性的藥物,在很多歐洲醫(yī)院，萬古霉素是MRSA-NP治療準(zhǔn)方案；但是有證據(jù)顯示對于危急的NP患者來說萬古霉素并非最佳選擇，因為其肺部穿透力有限；增加劑量會增加腎毒性，同時耐藥菌的檢出也會升高治療失敗率。 利奈唑胺已被證實在VAP患者

15、中具有更好的上皮細(xì)胞襯液穿透力，在IV期臨床研究中顯示：與萬古霉素相比，利奈唑胺具有更優(yōu)越的臨床療效。,Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 19–36,存在下述因素，易導(dǎo)致萬古霉素治療失敗或無法耐受萬古霉素腎毒性，此時應(yīng)選擇利奈唑胺治療： 年齡≥65歲 腎功能不全或正在使用腎毒性藥物 萬古霉素MIC ≥ 1.5mg/L或VISA/hVISA 既往萬古霉素治療史,The Clini

16、cal Respiratory Journal (2015) ? ISSN 1752-6981,2015年亞洲MRSA肺炎指南共識,萬古霉素的局限性,Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 19–36,緩慢的殺菌活性 與其他抗葡萄球菌抗菌藥物相比清除MRSA需要更長的時間 耐藥菌株的檢出：VRSA、VISA、hVISA MIC值漂移，治療失敗率增加 組織滲透因炎癥程度而不同：肺泡上皮

17、襯液滲透有限 難以優(yōu)化治療（曲線下面積/MIC≥400 or 谷濃度15-20mg/L） 腎毒性,國內(nèi)一項關(guān)于hVISA菌株的研究，收集了2002-2007中國各醫(yī)院的1012株MRSA菌株。以改良菌群譜型分析－曲線下面積法(PAP-AUC)作為檢測hVISA的金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明中國大陸的hVISA的檢出率為13.1%-15.7%,且每年呈現(xiàn)上升趨勢。,Wenjia Sun et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND

18、 CHEMOTHERAPY.2009:3624-3649,hVISA檢出率逐年升高,hVISA prevalence is associated with Vancomycin MIC,Chen H, Wang H, DMID, 2011,Study or SubgroupArizaBae et alCharles et alFong et alHome et alMusta et alNeoh et al,AAC 201

19、1:55;405-410,與 VSSA 感染比較，hVISA 治療失敗率更高,Total （95% CI）,Int J Infect Dis. 2013 February ; 17(2): e93–e100.,萬古霉素MIC值升高增加治療死亡率和失敗率,萬古霉素與腎毒性,存在下列危險因素，會增加萬古霉素腎毒性：基礎(chǔ)腎臟疾病萬古霉素劑量>4g/d，或穩(wěn)態(tài)谷濃度> 20mg/L，或療程> 6d同時應(yīng)用腎毒性藥物萬古

20、霉素單藥腎毒性0-7%，合并應(yīng)用氨基糖苷類藥物腎毒性7%-35%血流動力學(xué)改變導(dǎo)致低血壓有關(guān)入住ICU疾病危重,The Clinical Respiratory Journal (2015) ? ISSN 1752-6981,ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果,ITT人群所有不良事件發(fā)生率,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):621–9.,ZEPHyR研

21、究：主要研究結(jié)果,所有患者 GFR＜50ML/min GFR＞50ML/min,*與基線時相比，肌酐清除率增加0.5mg/mL 或上升50% GFR：腎小球率過濾,mITT 人群腎毒性發(fā)生率,實驗室結(jié)果顯示腎毒性*,,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;

22、54(5):621–9.,患者百分比(%),MRSA肺炎：利奈唑胺vs.萬古霉素Meta分析,,,CHEST / 142 / 1 / JULY 2012,利奈唑胺治療G+菌感染臨床療效顯著,薈萃分析研究結(jié)果顯示：利奈唑胺治療G+菌感染具有顯著的臨床療效,對發(fā)表的9項利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評價利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時的臨床療效及安全性,Beibei L et al. Interna

23、tional Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:3–12.,0.1,0.001,10,1000,1,萬古霉素,利奈唑胺,,,,,,,,,,,利奈唑胺治療MRSA感染細(xì)菌學(xué)療效顯著,0.1,0.001,10,1000,1,萬古霉素,利奈唑胺,,,,,,,,,,,對發(fā)表的9項利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評價利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時的臨床療效及安

24、全性,Beibei L et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:3–12.,利奈唑胺治療MRSA所致肺炎療效顯著,利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎療效顯著1,1、Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97. 2、 Kollef MH, et al.

25、 Intensive Care Med. 2004;30:388-94,利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA VAP療效顯著2,一項對兩個比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對照研究進(jìn)行的回顧分析。利奈唑胺給予600mg q12h，萬古霉素給予1g q12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時同時聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。,一項對兩個比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中

26、心對照研究進(jìn)行的回顧分析。利奈唑胺給予600mg q12h，萬古霉素給予1g q12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時同時聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。,指南推薦,利奈唑胺被眾多指南推薦用于疑似或確診的MRSA肺炎，可作為經(jīng)驗性治療及目標(biāo)治療的一線用藥。,American Thoracic Society–Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of

27、 adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388–416.Masterton RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospita

28、l-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008; 62:5–34.Rotstein C, Evans G, Born A, et al.

29、Clinical practice guidelines for hospital acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008; 19:19–53.Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventin

30、g hospitalacquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med 2009;35:9–29.Liu C1, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases so

31、ciety of america for the treatment of methicillin-resistantStaphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.

32、60;Cao B, Tan TT, Poon E, et al. Consensus statement on the management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomialpneumonia in Asia. Clin Respir

33、J. 2014 Apr 14. doi: 10.1111/crj.12134. [Epub ahead of print],2008美國胸科協(xié)會1,2008,2011美國感染病協(xié)會1,5,2009歐洲HAP工作組4,2008英國抗菌化療協(xié)會2,2015亞洲MRSA-NP共識6,2008HAP和VAP指南3,利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者療效顯著,利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者臨床治愈率與萬古霉素相當(dāng),利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱

34、患者細(xì)菌學(xué)療效顯著優(yōu)于萬古霉素,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.,一項隨機(jī)、雙盲、對照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效。,,,,,,,利奈唑胺組織分布特點,1. Adapted from Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4

35、and [erratum] 2003;52;536.2. Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. 3. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7.4. Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001,

36、 Abstract 2205.,,利奈唑胺應(yīng)用指征,說明書適應(yīng)癥： 用于治療由特定微生物（主要指革蘭陽性菌及耐藥菌）敏感株引起的感染： 肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、社區(qū)獲得性肺炎（CAP） 萬古霉素耐藥的屎腸球菌（VRE）感染，包括合并菌血癥患者 復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染（CSSTI），包括未合并骨髓炎的糖尿病足部感染 非復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染 抗生素超說明書應(yīng)用專家共識&指南推薦應(yīng)用指征： 骨關(guān)節(jié)炎感染

37、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（CNS） 血流感染,利奈唑胺用法用量,* 指特定的病原體限于上表所列的致病菌** <7 天的新生兒: 大多數(shù)出生7 天以內(nèi)的早產(chǎn)(< 34 孕周)兒對利奈唑胺的系統(tǒng)清除率較足月兒和其他嬰兒低， 且AUC 值大。這些新生兒的初始劑量應(yīng)為10 mg/kg 每12 小時給藥，當(dāng)臨床效果不佳時，應(yīng)考慮按劑量10 mg/kg 每8 小時給藥。所有出生7 天以上的新生兒應(yīng)按10 mg/kg 每8 小時的