復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識(shí)資料

1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí),,關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（ RSA）的定義,連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近RSA病因復(fù)雜多樣且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，在病因診斷過(guò)程中需要針對(duì)性進(jìn)行一系列的篩查對(duì)RSA的部分治療措施尚存在爭(zhēng)議。,病因及篩查,RSA的病因十分復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。,,妊娠12周以前的早期流產(chǎn)多由遺傳因素、內(nèi)分泌

2、異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周至28周之間的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者，多見(jiàn)于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴(yán)重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）；晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機(jī)者，多數(shù)是由于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致，,[專家觀點(diǎn)或推薦],（一）流行病學(xué)因素應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)夫婦雙方的病史，包括年齡、月經(jīng)婚育史、既往史、家族史。并依照時(shí)間順序描述既往流產(chǎn)情況，包括發(fā)生流

3、產(chǎn)時(shí)的孕周、有無(wú)誘因及特殊伴隨癥狀、流產(chǎn)胚胎有無(wú)畸形及是否進(jìn)行過(guò)染色體核型分析等并計(jì)算其體質(zhì)指數(shù)（BMI）,（二）解剖結(jié)構(gòu)因素,建議對(duì)所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史者進(jìn)行盆腔超聲檢查，對(duì)懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需通過(guò)宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲等進(jìn)一步檢查以明確診斷。,（三）患者的血栓前狀態(tài),常用于檢測(cè)血栓前狀態(tài)的指標(biāo)包括凝血相關(guān)檢查[凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋

4、白原及D-二聚體]相關(guān)自身抗體[抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗體及狼瘡抗凝物（LA）]及同型半胱氨酸（Hcy）有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可以進(jìn)行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測(cè)。,（四）遺傳因素,1. 夫婦染色體異常：有2%～5%的RSA夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常 2. 胚胎染色體異常：胚胎染色體異常是RSA最常見(jiàn)的原因，約占半數(shù)以上。流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生

5、率越高。 建議對(duì)有RSA史的夫婦進(jìn)行外周血的染色體核型分析，如條件允許，建議對(duì)其流產(chǎn)物行染色體核型分析,（五）內(nèi)分泌因素,常用的檢查項(xiàng)目有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天檢測(cè)催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天檢測(cè)孕激素水平。還應(yīng)檢測(cè)甲狀腺功能及空腹血糖，必要時(shí)行糖耐量試驗(yàn)。,（六）感染因素,任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH 感染與RSA 的

6、發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定存在因果關(guān)系。細(xì)菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素，但與早期流產(chǎn)的關(guān)系仍不明確 不推薦對(duì)RSA患者常規(guī)進(jìn)行TORCH篩查，對(duì)于既往有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測(cè)生殖道感染的相關(guān)指標(biāo)。,（七）免疫因素,包括：自身免疫型 和同種免疫型 目前，對(duì)同種免疫型RSA仍處于研究階段，因此，常稱之為“原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”（URSA）。目前認(rèn)為，封閉抗體缺乏、NK細(xì)胞數(shù)量及活性異常與URSA密切相關(guān)。,,（

7、1）建議對(duì)所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎兒丟失者均行抗磷脂抗體的篩查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗體，其陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)是指間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的LA陽(yáng)性或ACA、抗β2GP1抗體滴度>第99百分位數(shù)。對(duì)于診斷APS患者還應(yīng)檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。（2）建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)原因不明確的RSA患者進(jìn)行

8、自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議常規(guī)篩查。（3）排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細(xì)胞的數(shù)量和（或）活性檢查。,（八）其他不良因素,RSA還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境

9、因素，例如有害化學(xué)物質(zhì)的過(guò)多接觸、放射線的過(guò)量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、情緒消極抑郁以及恐懼、悲傷等，各種不良的心理刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過(guò)重的體力勞動(dòng)、吸煙、酗酒、飲用過(guò)量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好,治療,,（一）解剖結(jié)構(gòu)異常,建議對(duì)存在子宮頸機(jī)能不全的RSA患者，在孕13～14周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。 對(duì)于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮

10、縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔。 對(duì)于宮腔粘連的RSA患者行宮腔鏡粘連分離術(shù)，術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)。,（二）血栓前狀態(tài),（1）治療血栓前狀態(tài)的方法是低分子肝素單獨(dú)或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射，每天1~2次。用藥時(shí)間可從孕早期開(kāi)始，一般在檢測(cè)血β-hCG診斷妊

11、娠即開(kāi)始用藥，在治療過(guò)程中如監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標(biāo)恢復(fù)正常即可停藥，停藥后定期復(fù)查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開(kāi)始用藥，必要時(shí)治療可持續(xù)至整個(gè)孕期，在終止妊娠前24 h停止使用。妊娠期使用低分子肝素對(duì)母胎均有較高的安全性，但有時(shí)也可引起孕婦的不良反應(yīng)，例如過(guò)敏反應(yīng)、出血、血小板計(jì)數(shù)減少及發(fā)生骨質(zhì)疏松等，因此，在使用低分子肝素的過(guò)程中，對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。,,（2）阿司匹林對(duì)胎

12、兒的安全性目前尚處于研究之中，建議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為50~75 mg/d，在治療過(guò)程中要注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能及纖溶指標(biāo)。（3）除以上抗凝治療之外，對(duì)于獲得性高同型半胱氨酸血癥者，通過(guò)補(bǔ)充葉酸、維生素B12可取得一定療效,（三）染色體異常,孕前優(yōu)生咨詢 妊娠后，應(yīng)行產(chǎn)前診斷，,（四）內(nèi)分泌異常,1）甲亢：一般建議有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應(yīng)用抗甲狀腺藥物，如丙基硫氧嘧啶（

13、PTU）比較安全，不會(huì)增加胎兒畸形的發(fā)生率。（2）甲減：甲狀腺功能恢復(fù)正常3個(gè)月后再考慮妊娠，孕期堅(jiān)持服用甲狀腺激素。（3）亞甲減：應(yīng)酌情補(bǔ)充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素（TSH）控制在正常水平，并可適當(dāng)補(bǔ)充碘劑。（4）糖尿?。涸谘俏纯刂浦安扇”茉写胧谟?jì)劃妊娠前3個(gè)月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月停用降糖藥，改為胰島素治療。（5）PCOS：仍沒(méi)有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低RSA患者的流產(chǎn)率。,（五）

14、感染,生殖道感染的RSA患者應(yīng)在孕前根據(jù)病原體的類型給予針對(duì)性治療，感染控制后方可受孕，盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。,（六）免疫功能紊亂,對(duì)于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5 000 U皮下注射，每日2 次，直至分娩前停藥；對(duì)于有血栓病史的RSA患者，應(yīng)在妊娠前就開(kāi)始抗凝治療。由于孕婦產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，抗凝治療應(yīng)持續(xù)至產(chǎn)后6至12周，既往有血栓者產(chǎn)

15、后可改用華法林,,APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體（APL），包括ACA、LA 及抗β2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動(dòng)靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計(jì)數(shù)減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一 對(duì)非典型產(chǎn)科APS患者進(jìn)行抗凝治療，但應(yīng)按個(gè)體化處理，即治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育情況，定期復(fù)查APL情況，胚胎發(fā)育良好且APL 連續(xù)3 次陰性時(shí)方可考慮停藥。,,（2）抗核抗體陽(yáng)性：在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)

16、師的共同指導(dǎo)下，在病情緩解后方可選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)受孕（3）抗甲狀腺抗體陽(yáng)性：可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑可酌情選用。,2. 同種免疫功能紊亂：,同種免疫紊亂目前研究較多的是保護(hù)性抗體，即封閉抗體缺乏以及NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高。存在同種免疫功能紊亂的不明原因RSA患者，尤其是封閉抗體陰性及NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高者，給予LIT或靜脈注射丙種球蛋白仍可作為一種治療手段。,3妊娠后監(jiān)測(cè)及管理,有RSA病史者一旦妊娠要進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和適

17、當(dāng)?shù)奶幚怼?（一）激素水平監(jiān)測(cè),對(duì)RSA患者妊娠后定期檢測(cè)β-hCG水平，每周1～2次。對(duì)于RSA患者是否需要黃體支持及孕激素補(bǔ)充，但證據(jù)顯示，RSA患者在孕期補(bǔ)充黃體酮可顯著降低RSA的發(fā)生率。最近發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究提示，RSA孕婦應(yīng)用孕酮并未改善妊娠結(jié)局。,（二）超聲檢查,孕6～7周時(shí)首次行B超檢查，如見(jiàn)異常應(yīng)每隔1～2周定期復(fù)查直至胚胎發(fā)育情況穩(wěn)定，可見(jiàn)胎心搏動(dòng)。,（三）其他,RSA患者孕12周后需注意胎兒先天性缺陷的