中國多重耐藥現(xiàn)狀及重癥感染治療策略

1、中國多重耐藥現(xiàn)狀 及重癥感染治療策略,何 斌新華醫(yī)院麻醉與重癥醫(yī)學(xué)科,多重耐藥（MDR）時(shí)代的到來及我國現(xiàn)狀抗菌藥物治療策略需要用抗生素嗎？選什么藥？怎么用？療效判斷及應(yīng)對,主要內(nèi)容,3,BAD BUGSNO DRUGS,NO ESKAPEEnterococcus腸球菌Staphylococcus葡萄球菌Klebsiella克雷伯菌Acinetobacter鮑曼不動(dòng)菌Pseudomonas假單胞菌Enter

2、obacter腸桿菌,20世紀(jì)80年代首次報(bào)道產(chǎn)ESBL-內(nèi)酰胺酶的病原菌多重耐藥現(xiàn)已成為全球關(guān)注的話題全球多重耐藥菌檢出率均呈現(xiàn)顯著增加趨勢,Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23,時(shí)間(年),我國多重耐藥菌以G-桿菌為主,百分比(%),,院內(nèi)感染患者以多重耐藥腸桿菌為主,多重耐藥菌構(gòu)成比(%),張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02

3、(14):95-97,,,腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBL率高,2011年度CHINET耐藥監(jiān)測,2011年度Mohnarin耐藥監(jiān)測,ESBL(+) %,ESBL(+) %,產(chǎn)ESBL腸桿菌在ICU中檢出率高,賈會(huì)學(xué)等.中國感染控制雜志.2012;11(4):261-265,,,檢出率(%),19/65,,47.69,Meta分析:腸桿菌科細(xì)菌菌血癥的死亡率ESBL(-) vs ESBL(+),Schwaber & Carmeli J

4、 Antimicrob Chemother 2007;60:913,泛耐藥非發(fā)酵菌不容忽視,CHINET耐藥監(jiān)測顯示，我國近幾年檢出泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和泛耐藥銅綠假單胞菌，且前者檢出率較高,菌檢出率(%),胡付品等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329,耐藥G+球菌不容忽視,2011年Mohnarin耐藥監(jiān)測顯示我國MRSA平均檢出率達(dá)53.4%,肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(22):4946-495

5、2,各地區(qū)MRSA檢出率(%),,N=11556株,下呼吸道是多重耐藥菌的主要感染部位,張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-97,,多重耐藥菌感染部位構(gòu)成比(%),ICU是院內(nèi)多重耐藥菌感染最主要科室,張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-7,,,,,ICU患者感染發(fā)病率呈逐年增加趨勢,,* INICC 國際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會(huì)數(shù)據(jù),發(fā)病率/1000裝置天數(shù)(%),(N=155,358),,Internationa

6、l Nosocomial Infection Control Consortium (INICC).American Journal of Infection Control. 2010,2(38) :95-104,ICU患者感染病死率高,死亡率(%),研究顯示：ICU感染患者死亡率是非感染患者2倍,一項(xiàng)對75個(gè)國家1265個(gè)ICU機(jī)構(gòu)的14414例ICU患者進(jìn)行的研究，目的在于探討ICU患者感染的流行病學(xué),Vincent JL et

7、al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329,多重耐藥菌感染危害嚴(yán)重,MDR菌感染顯著增加患者死亡率,MDR菌感染顯著增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),治療費(fèi)用(美元),百分比,P<0.001,P=0.003,P<0.001,Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52,SMART監(jiān)測顯示：產(chǎn)ESBL菌株對碳青霉烯類高度敏感,Hawser SP et al

8、.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8,亞胺培南,厄他培南,阿米卡星,頭孢西丁,頭孢他啶,環(huán)丙沙星,頭孢吡肟,頭孢曲松,敏感率(%),(年),哌拉西林/他唑巴坦,N=5525株,2011年15家醫(yī)院6981株克雷伯菌屬耐藥率（%）,對亞胺培南和美羅培南的耐藥率上升,Mohnarin 2011 年度報(bào)告,敏感率(%),肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(22):4946-52,亞胺培南

9、,美羅培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢他啶,慶大霉素,左氧氟沙星,頭孢哌酮/舒巴坦,多粘菌素B,頭孢吡肟,銅綠假單胞菌對常見抗菌藥物的敏感率,肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(22):4946-4952,敏感率(%),鮑曼不動(dòng)桿菌對常見抗菌藥物的敏感率,Mohnarin 2011 年度報(bào)告,敏感率(%),利奈唑胺,,肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(22):4946-4952,MRSA對常見抗菌藥

10、物的敏感率,Mohnarin 2011 年度報(bào)告,抗菌藥物使用思路,細(xì)菌性感染，方有指征使用抗菌藥物應(yīng)根據(jù)病原體及藥敏實(shí)驗(yàn)選用抗菌藥物應(yīng)按照藥物的抗菌活性及藥代動(dòng)力學(xué)選用應(yīng)結(jié)合患者病情、病原菌種類、抗菌藥物特點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,上海市《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》實(shí)施細(xì)則,抗菌藥物使用的基本原則,24,獲得血液、體液、組織液等陽性培養(yǎng)和藥敏結(jié)果前，臨床醫(yī)生須根據(jù)病史、癥狀、體征以確定感染部位、感染性質(zhì)等，來制定用藥方案，稱之為經(jīng)驗(yàn)性

11、治療感染的臨床特點(diǎn)缺乏特異性，因此經(jīng)驗(yàn)性治療具有重要地位，某些情況人應(yīng)積極作病原學(xué)檢查，并根據(jù)藥敏選藥,經(jīng)驗(yàn)性治療,經(jīng)驗(yàn)性治療不等于隨意用藥!必須遵循一定的原則!,26,,最可能的病原體及其耐藥性某類（種）感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律當(dāng)?shù)啬退幥闆rMDR危險(xiǎn)因素既往耐藥菌感染病史臨床病情嚴(yán)重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素（肝、腎功能）循征醫(yī)學(xué)證據(jù),經(jīng)驗(yàn)性治療,經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,早發(fā)HAP入院后48小時(shí)到5天內(nèi)發(fā)生的感染

12、病原菌多為非耐藥病原體晚發(fā)HAP入院后5天或5天以上發(fā)生的感染病原菌多由耐藥病原體引起,HAP的病原菌譜,指南推薦廣譜強(qiáng)效藥物聯(lián)合治療重癥感染,2005年ATS指南：晚發(fā)或伴有MDR感染高危因素的HAP、VAP和HCAP患者抗菌藥物選擇,,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416,病原體耐藥性評估,重癥≠耐藥MDR病原體危險(xiǎn)因素延長的住院時(shí)間（5天及以上

13、）曾在健康護(hù)理相關(guān)機(jī)構(gòu)住院最近使用過較長時(shí)間的抗生素治療,根據(jù)病原體及其耐藥性選擇藥物,32,如用藥72小時(shí)癥狀未改善，主要原因?yàn)椋核幬镂茨芨采w致病菌，或細(xì)菌耐藥特殊病原體感染如真菌誤診：非感染性疾病引流不充分,感染未改善的可能原因,多重耐藥/重癥感染治療策略,初始充分治療(重錘猛擊),ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416,1,降階梯治療(定向窄譜治

14、療),,2,,用藥48~72小時(shí)后,初始充分治療,選用正確的抗生素抗生素足量、充分,正確的計(jì)量正確的給藥方式如有必要，需聯(lián)合用藥,目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌 提高患者的生存率,+,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416,指南推薦重癥感染患者盡早開始抗菌治療,2012年頒布的《嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理國際指南》建議： 膿毒性

15、休克確診后1小時(shí)之內(nèi)，盡早開始靜脈使用抗生素,Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637,早期抗菌治療延遲，增加患者死亡率,Kumar A et al.Crit Care Med 2006;34(6):1589–96,研究顯示：膿毒性休克患者在發(fā)病或持續(xù)低血壓的最初6個(gè)小時(shí)內(nèi)，每延遲治療1小時(shí)，患者死亡率平均增加7.6%(3.6%-9.9%),低血壓持續(xù)時(shí)間(h),患者總分

16、數(shù),,初始充分治療顯著降低患者病死率,病死率(%),Luna CM et al. Eur Respir J.2006; 27(1):158-164,1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究,*,*,#,*P<0.01 vs 起始充分治療#P<0.05 vs 起始充分治療,與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降,,,起始充分治療,不適當(dāng)治療,治療延

17、誤,不適當(dāng)治療＋治療延誤,初始充分治療改善預(yù)后,Ibrahim EH et al.Chest.2000;118(1);146-155,1997-1999年對492例ICU血液感染患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,起始充分治療明顯縮短患者呼吸機(jī)的使用時(shí)間,起始充分治療明顯減少患者器官功能紊亂比例,時(shí)間(天),P<0.001,百分比,P<0.01,n=147,n=345,n=147,n=345,碳青霉烯類藥物抗菌活性更強(qiáng),碳青霉

18、烯類藥物的分子小于頭孢菌素類，且分子極性為兼性，使藥物能快速穿過G-菌的細(xì)胞膜對青霉素結(jié)合蛋白(PBP)具有高度親和力對細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺類穩(wěn)定,碳青霉烯類藥物比青霉素類和頭孢菌素類藥物的抗菌譜更廣、抗菌活性更強(qiáng),,Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-97,碳青霉烯類藥物分類,Mohammed I. El

19、-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897,,,,,亞胺培南內(nèi)毒素釋放最低，危害最小,,,銅綠假單胞菌與受試藥物在37℃條件下培養(yǎng)2h，測定細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放量并將2ml培養(yǎng)過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經(jīng)腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內(nèi)，測定過濾液對小鼠的誘導(dǎo)死亡率,Narita K et al. Jpn. J. M

20、ed. Sci. Biol.1997; 50:233-39,亞胺培南殺菌速度更快,體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍,Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71,亞胺培南殺菌的目標(biāo)達(dá)成率更高,對于時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)治療重癥感染患者時(shí)，40% T>MIC 是不夠的，應(yīng)達(dá)到70% T>MIC亞胺培南治療血流感染， 獲得70%

21、T> MIC的目標(biāo)達(dá)成率高達(dá)99%,,Dana Maglio, et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-42,亞胺培南的藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于美羅培南,Cmax = 最高血藥濃度；AUC8 =藥時(shí)曲線下面積,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,外排泵是銅綠假單胞菌的主要耐藥機(jī)制之一,外排泵在銅綠假單胞菌多重耐藥中發(fā)揮非常

22、重要的作用，對150株銅綠假單胞菌外排表型檢測結(jié)果顯示，其中84株(56%)外排泵表型試驗(yàn)陽性研究顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的作用底物，表達(dá)外排泵的菌株不影響其抗菌活性；但表達(dá)外排泵的菌株可對帕尼培南和美羅培南耐藥,,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇,,Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–9,39版(2009年)-41版(2011年)熱病僅推薦亞胺

23、培南治療敏感鮑曼不動(dòng)桿菌感染,39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療,若鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E,,,熱病/桑福德抗微生物指南,初始經(jīng)驗(yàn)性治療→“降階梯”治療,2012年《嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理國際指南》患者的抗菌治療方案需要每日評估實(shí)施降階梯治療阻止耐藥發(fā)展降低毒副作用減少醫(yī)療支出,Dellinger RP et al. Crit Car

24、e Med. 2013;41(2):580-637,決定降階梯轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)的重要評估參數(shù),,病原學(xué)結(jié)果,,臨床治療反應(yīng),一旦獲得了可靠的病原學(xué)結(jié)果(48-72h)，則應(yīng)立即降階梯簡化聯(lián)合方案或調(diào)整藥物種類，換用高敏、窄譜、低毒的抗菌藥物,由于現(xiàn)有臨床檢驗(yàn)水平的局限性，藥敏結(jié)果相對滯后，甚至得不到明確病原學(xué)和藥敏結(jié)果，因此，除特異性的病原學(xué)診斷依據(jù)外，患者的臨床治療反應(yīng)也是降階梯轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)的重要評估參數(shù)初始治療有效時(shí)，常在治療48-72h后臨