比阿培南基礎與臨床培訓

1、新一代碳青霉烯—比阿培南基礎與臨床,胡蕾09-10-08 安慶,內(nèi)容提要,碳青霉烯發(fā)展史比阿培南基礎與臨床比阿培南體外抗菌活性比阿培南對銅綠假單胞菌抗菌特點比阿培南體內(nèi)抗菌特性比阿培南臨床療效及不良反應比阿培南藥代動力學參數(shù),碳青酶烯的發(fā)展史,Thienamycin硫霉素 (1976) 　　(Streptomyces cattleya鏈霉菌　),,,硫霉素的化學結(jié)構(gòu),,Imipenem 亞胺培南 (n-formimi

2、doyl) (1977) ? 1985 　(derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美羅培南(1984) ? 1994Ertapenem (1989) ? 2002Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan)Biapenem （比阿培南）（2002， Japan）Doripenem（多尼培南）（ Japan）BMS-181139,碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給

3、藥）,,目前在中國上市的碳青霉烯,第一代： 亞胺培南/西司他丁，1985年首次在美國上市，美國默沙東開發(fā) 帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共開發(fā)第二代： 美羅培南，1994年首次在意大利上市，日本住友開發(fā) 比阿培南，2002年首次在日本上市， 日本明治,四種碳青霉烯結(jié)構(gòu)分析,亞胺培南,帕尼培南,美羅培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,無1-beta甲基,第二代碳青霉烯增加1-beta 甲基,碳青霉烯類抗生

4、素特點,,半衰期短,,排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重癥需q6h或Q8h使用。,抗菌活性強，抗菌譜廣,對常見的G-、G+、厭氧菌均有強大的抗菌活性對各種產(chǎn)酶菌、耐藥菌均有良好的敏感性對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥，對MRSA無抗菌活性,碳青霉烯 對不同 ?- 內(nèi)酰胺酶依然保持最敏感 Effect on Susce

5、ptibility of Different ?-LactamasesTEM1 ESBL ?AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C.

6、 S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S

7、 S R,Ampicillin –　氨芐西林　　Pip/Taz –哌拉西林　　 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum–　氨曲南　　　Carbapenem-碳青霉烯,碳青霉烯類藥物在中重度感染治療中的優(yōu)勢,1、超廣譜 β 內(nèi)酰胺類抗生素，對G+菌、G- 菌、厭氧菌均有強大的抗菌活性，具有快速殺菌作用；2、對細菌產(chǎn)生的β 內(nèi)酰胺酶

8、（包括ESBLs、AmpC酶）均非常穩(wěn)定； 研究表明,在治療高度懷疑為ESBL+G-細菌感染時,用碳青霉烯類作為初始治療最有保證,,中重度感染起始治療選用碳青霉烯的益處快速殺滅多種致病菌 縮短療程，早日治愈更有把握贏得時機 提高首次治療成功率，減 少感染死亡率減少耐藥菌的產(chǎn)生 避免ESBL及AmpC酶的廣

9、泛產(chǎn)生節(jié)約費用 減少不必要的其他抗菌藥物的浪 費，住院時間減少，總費用減少，,,,,,新一代碳青霉烯-- 比阿培南基礎與臨床,,,,比阿培南的結(jié)構(gòu)式,1β位甲基,C2位：三唑陽離子,在亞胺培南的基礎上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑陽離子。,獨特的結(jié)構(gòu)帶來的特點,1β位甲基[1] ：增加了對腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定

10、性，因而只需單方使用C2位三唑陽離子[1] ：（1）增加對細菌的膜穿透性（2）對革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強（3）降低腎毒性（4）由于更難與γ氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，中樞安全性更高,【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版）,比阿培南體外抗菌活性,抗菌作用機制,跟其它碳青霉烯一樣，比阿培南也是通過與細菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBP

11、s）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用的;由于比阿培南主要與PBP1，2和4結(jié)合，導致球狀體生成,因而內(nèi)毒素釋放量低。美羅培南由于對PBP3選擇性較高導致絲狀體生成,釋放高水平內(nèi)毒素[2,3,4]。,[2]Antimicrobial Agent and Chemotherapy,Dec.1999,2904~2909 [3]Murakami K:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994

12、 [4]Jid May 1998;177:1302-1307,比阿培南抗菌譜廣，對G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌（包括產(chǎn)ESBLs、Ampc)都有很強抗菌活性,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1996) 38, 409-424,革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌屬肺炎鏈球菌腸球菌屬等,革蘭陰性菌：銅綠假單胞菌不動桿菌屬大腸埃希氏菌

13、腸桿菌屬克雷白氏菌屬流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌變形桿菌屬檸檬酸桿菌屬沙雷氏菌屬等,厭氧菌：脆弱擬桿菌屬消化鏈球菌屬酸桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌屬艱難梭菌普氏菌屬等,比阿培南對抗臨床常見G（-）是亞胺培南的1~4倍,Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377~384,,對抗鮑曼氏不動桿菌比阿培南活性是亞胺培南的2倍,Eur. J. Clin. Mi

14、crobiol. Infect. Dis，Vol. 13, 1994 ,521~523,,比阿培南對抗銅綠假單胞菌活性,碳青霉烯耐綠膿的主要機制 Resistance mechanisms to carbapenems,Loss of porin （蛋白孔道的丟失） D2Efflux pumps （外排泵） MexAB-OprM Intrinsic carbapenemas

15、es （碳氫霉烯酶） L1,膜孔蛋白(OprD) 丟失：,膜孔蛋白:位于G-菌細胞壁上，通常轉(zhuǎn)運堿性氨基酸碳青霉烯類藥物應用此通道進入細菌體內(nèi)膜孔蛋白缺失導致碳青霉烯類抗生素耐藥,,The permeablity coefficient of carbapenemsin P.aeruginosa is considered to be the valuewhich would be influenced by deficie

16、ncy of the porin protein ,OprD, or oveproduction MexAB-OprM efflux pump proteins.,碳青霉烯在綠膿桿菌的滲透速度與膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出機制過度表達有緊密相關(guān)性,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,,Antibiotic Mol wta　　 Perm

17、eability coefficient Pz 　　　 ＊10-6 cm/s)b at 50 M 　　　　　　 　　　 抗生素　　　　分子量 滲透系數(shù) 實驗編號,,,比阿培南

18、 350 2.03 + 0.45 3帕尼培南　　 339 0.81 + 0.20 3美羅培南　　 384 0.85 + 0.21 3亞胺培南　　

19、 299 2.33 + 0.33 4頭孢他啶 547 0.40 + 0.10 3,,比阿培南對銅綠假單胞菌外膜滲透速度更快,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,比阿培南=亞胺培南>美羅

20、培南=帕尼培南>頭孢他啶,,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,,,比阿培南和美羅培南由此進入,美羅培南被泵出細胞外，但比阿培南不受影響,主動泵出系統(tǒng)流出通道(OprM),外膜,胞漿周圍間隙,連接脂蛋白(Mex A),胞漿膜,流出泵系統(tǒng) (Mex B),膜孔蛋白,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,比阿培南不受外排系統(tǒng)過表達的影響,更低耐藥,外排泵MexAB-OprM過表達：,,*YES：指耐藥 * NO：抗菌活性不受影響,比阿培南的敏感性不受銅綠假單胞菌外排系統(tǒng)過表達影響,Ref:The Japanese Journal of Antibiotics,55-1（2002）,67~75,,與其他碳青霉烯類相比，比阿培南對銅綠假單胞菌各表型呈現(xiàn)高度敏感,

22、注： OprD缺失株—外膜通透性降低 OprM過度表達—藥物泵出功能亢進,Ref: 日本化學療法學會雜志，JULY 2005，80~91,交叉耐藥的機制：假單胞菌屬,MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以產(chǎn)生對美羅培南的耐藥：主動泵出是最常見的耐藥機制喹諾酮誘導的外排泵表達會導致細菌對美羅培南交叉耐藥 ，因此使用過喹諾酮類藥物的重癥感染病人加用美羅培南時要謹慎，但是比阿培南不受此影響美羅培南自身也會激活外排泵系統(tǒng),進而導致細

23、菌對其他藥物耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯和磺胺,Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,比阿培南體外抗銅綠假單胞菌活性較強,不同碳青霉烯對100株銅綠假單胞菌MIC累積曲線,,J infect chemother(2008)14:238~243,

24、比阿培南>美羅培南>亞胺培南>帕尼培南,日本05年化療協(xié)會標準銅綠假單胞對各抗生素敏感度,,比阿培南對銅綠假單胞菌保持高度敏感,THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTIC,OCT 2005,58—5,445~451,日本10年監(jiān)測：比阿培南對銅綠假單胞菌歷年保持高敏感度,J Infect Chemother (2007) 13:24–29,比阿培南對銅綠假單胞菌的臨床療效和抗菌活性均強于其他

25、碳青霉烯類（單一細菌感染）,參考文獻：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001,比阿培南體內(nèi)抗菌特點,起效更快，初始殺菌能力強于美羅培南,濃度在20uM下，對于銅綠假單胞菌PAO1株，在最初的一個小時內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個log，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。,圖:碳青霉烯類和頭孢類對銅綠假單胞菌PAO1初始殺菌活性比較,日本化學療法學會雑誌2 0 0 5，JANE,(53),1~

26、4,與亞胺、美羅培南相比，比阿培南受接種效應影響更小,幾種碳青霉烯治療銅綠假單胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接種效應影響比較,A:接種量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小時), 比阿培南與對照組比較*P<0.05B:接種量(Log CFU/lung):6.84 (感染后2小時) ,比阿培南不受接種影響,與亞胺培南,美羅培南比較有顯著差異**P<0.05,日 本 化 學 療 法 學 會 雑 誌JUNE

27、 2 0 0 4,304-309,比阿培南靶組織穿透能力高,Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324–331,試驗性胸膜炎：與其他碳青霉烯類相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高,比阿培南靶組織穿透能力高2：對急性胰腺炎（動物）血漿和胰腺的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南,Pancreas 2008;36:125~132,良好的腦脊液移行性,參考文獻：日本化學療法雜志，1994，47-7，86

28、9~872,葡萄球菌性腦膜炎家兔模型中靜脈注射給予100mg/kg藥物后幾種β-內(nèi)酰胺類藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南,比阿培南臨床療效及不良反應,日本二期三期臨床試驗薈萃： 比阿培南臨床療效卓越,四種碳青霉烯類日本二、三期各種院內(nèi)感染臨床試驗回顧[12],Ref：Comparison of Four Carbapenems; Imipenem-Cilastatin

29、, Panipenem-Betamipron, Meropenem, and Biapenem with Review of Clinical Trials in Japan. Acta Med Nagasaki Ensia. VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998),天冊對院內(nèi)各種中重度感染臨床療效卓越,The Japanese Journal of Antibiotics,June,2008,115~121

30、 Application document(Wyeth) 日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版,比阿培南中樞安全性高,動物實驗, 戊四氮誘導的小鼠癲癇閾值模型,比阿培南誘發(fā)小鼠癲癇比例最小,接近于生理鹽水，低于亞胺培南和美羅培南,I.P.Day et al./Toxicol.Lett,76(1995)239~243,PT

31、Z :戊四氮,比阿培南其他不良反應更低,各種不良反應以及實驗室檢測值異常發(fā)生率,參考文獻Hara K.:The Japanese Journal of Antibiotics,54(11):541~564,2001,比阿培南部分藥代動力學參數(shù),比阿培南對DHP酶以及β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性更高,動物實驗：與亞胺培南、美羅培南相比，比阿培南對DHP-I酶以及β內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定， 更不容易水解,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CH

32、EMOTHERAPY,Dec. 1999, p. 2904–2909,,比阿培南促使中性粒細胞吞噬銅綠作用更強,Ref：新鮮分離緑膿菌の薬剤感受性および生體防御因子との相互作用 日本化學療法學會雑誌2004；VOL.52 NO.1,發(fā)光指數(shù),亞胺、帕尼、美羅、比阿培南對人體中性粒細胞對銅綠假單胞菌MSC–399的吞噬作用影響比較，比阿培南顯示更強的促進作用，與帕尼、美羅培南比較有顯著差異。,比阿培南PK/PD研究,比阿培

33、南和其他碳青霉烯一樣，是一個時間依賴性的抗生素，因此它的抗菌效果與T>MIC密切相關(guān)動物實驗，達到抑菌和殺菌效果需要T>MIC為20~40%給藥間期,Chemotherapy 2008;54:386–394,比阿培南增加劑量、給藥間隔、滴注時間可增加TA%,正常腎功能患者比阿培南不同用法用量及注射時間對不同細菌獲得40%T>MIC概率,TA%: 300 mgQ12H <300 mg Q8H < 600

34、mg Q12H <600 mg Q8H; 0.5 h 靜滴 <持續(xù)靜滴(8 or 12 h) <3 h 靜滴,Chemotherapy 2008;54:386–394,對于銅綠假單胞菌比阿培南不同劑量和用藥間隔的TA%，300mgQ6h顯示更高,,,,,,注：靜滴時間30~60分鐘,THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 60-6 Dec. 2007，394~404

35、,對于肺炎鏈球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷白菌，比阿培南300mg,Q12h或Q8h,0.5小時靜滴，能獲得TA%>90%;對于銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌，需要增加劑量和延長滴注時間，比阿培南300mgQ6h,3h或600mg,g8h，3h小時滴注，能獲得TA%>90%;,用法用量推薦,每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次30~60分鐘。對肝功能不全，腎功能正?；蚣◆宄省?50 mL

36、/分的老年患者無需調(diào)整劑量 根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量： 中度感染：300mg,bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴發(fā)熱等： 300mg q8h, q6h; 600mg,bid 高度懷疑有銅綠假單胞菌感染： 300mg q6h,參考文獻： Chemotherapy 2008;54:386–394,J In

37、fect Chemother (2007) 13:332–340,兒科用量推薦,A、CLcr=150ml/min,TBW=20kg; B、 CLcr=50ml/min,TBW=20kg; C、 CLcr=150ml/min,TBW=40kg D、CLcr=50ml/min,TBW=40kg,,,對于四種不同典型病例，比阿培南不同劑量對于銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌達到30%T>MIC的TA%,Jou

38、rnal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203–210,兒科用量推薦,對于肺炎鏈球菌感染等中度感染，建議用量5mg/kg,Q8h；對于高度懷疑銅綠假單胞菌感染，建議用量10mg/kg,Q8h；對于腦膜炎患者，劑量加倍，建議20mg/ mg/kg,Q8h；對于體重大于35kg兒童，用量跟成人一樣。每次靜滴30~60分鐘,日本化療雜志，July，1994，889~8

39、96Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203–210,（1）新一代碳青霉烯類，抗菌譜廣，對各種G(+)、G(-)、厭氧菌以及各種耐藥菌包括（產(chǎn)ESBLs、Amps菌)都具有超強的抗菌活性 （2）對抗G-活性是亞胺培南的1~4倍、尤其是對抗銅綠假單胞菌、不動桿菌活性強； (3)初始殺菌能力優(yōu)于美羅培南 (4) 中樞安全性高,比阿培南的特點總結(jié),總結(jié)

40、幾種碳青霉烯類特點,競爭產(chǎn)品分析,全球第一個上市，第一代碳青霉烯07年銷售5.5億，2000~2006年期間一直銷售平緩，但06~08年陡然增長迅猛，近三年增長率超過30%產(chǎn)品優(yōu)勢： 成功的在醫(yī)生心目中建立了重癥感染時重錘猛擊的概念，臨床應用15年，醫(yī)生使用經(jīng)驗豐富，學術(shù)推廣力度強，專家支持，無促銷費用(G2) 產(chǎn)品弱勢： 1、由于是第一代碳青霉烯，對腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，需要復方使用，跟其它碳青霉烯比較，腎毒性和神

41、經(jīng)毒性相對高 2、對抗G-菌和銅綠假單胞菌不如比阿培南、美羅培南 3、目前對銅綠假單胞菌的耐藥已經(jīng)達30%左右,1、泰能（亞胺培南）,競爭產(chǎn)品分析,2、美平（美羅培南）94年在日本和歐洲上市，97年進入中國，日本住友生產(chǎn)07年銷售3億對抗G-和銅綠優(yōu)于泰能，而且單方使用，神經(jīng)毒性低推廣概念： 強調(diào)它是第二代碳青霉烯類，直接針對泰能，宣傳它對G-及各種耐藥菌優(yōu)于泰能，且更不容易耐藥，中樞安全性好 學術(shù)推廣力度比

42、泰能相對弱，無固定的促銷費用，部分客戶給5%。,競爭產(chǎn)品分析,3、倍能（國產(chǎn)美羅培南）2001年上市，深圳海濱生產(chǎn)，07年銷售3億國內(nèi)生產(chǎn)培南類最早，質(zhì)量口碑很好，原料出口北京上海等重點區(qū)域公司銷售，小部分區(qū)域代理制，銷售費用10~15%調(diào)研醫(yī)生認為療效可，性價比高市場定位：中重度感染推廣策略：學術(shù)上跟隨美平,天冊跟泰能(亞胺培南)比較有什么優(yōu)勢,亞胺培南是最早上市的碳青霉烯類，屬第一代碳青霉烯，天冊是第二代碳青霉烯；比阿

43、培南化學結(jié)構(gòu)在亞胺培南的基礎上兩個基團：1β甲基和三唑陽離子，因而對革蘭氏陰性菌（G-）膜穿透性更好，抗G-菌，特別是銅綠假單胞菌活性更強，同時中樞和腎臟安全性更高；比阿培南對革蘭氏陰性菌是泰能的1~4倍，尤其是對于銅綠假單胞菌和不動桿菌，比阿培南抗菌活性是泰能的2~4倍。與泰能相比，比阿培南中樞安全性更高。,天冊和美平（美羅培南）比較有什么優(yōu)勢,比阿培南對不動桿菌的活性是美羅培南4倍。與美平相比，比阿培南對銅綠假單胞菌更不容易耐

44、藥，不受銅綠假單胞菌外排系統(tǒng)過表達影響,而美平是外排系統(tǒng)的低物。另外與美平相比，比阿培南在殺死細菌的同時，幾不產(chǎn)生內(nèi)毒素，因為比阿培南主要與青霉素結(jié)合蛋白1，2，4結(jié)合，而美平由于與青霉素結(jié)合蛋白3結(jié)合,產(chǎn)生內(nèi)毒素相對較高。初始殺菌能力快于美羅培南、比阿培南蛋白結(jié)合率更低，提示起效快于美羅,怎樣和血液、普外科等外科主任介紹天冊,1、比阿培南在結(jié)構(gòu)上增加兩個基團，對細菌穿透性更好，抗G-、銅綠是亞胺培南1~4倍，中樞性腎臟安全性更高。

45、2、中重度感染經(jīng)驗治療選擇天冊，提高臨床治愈率，減少復治即強調(diào)跟泰能或美平的比較優(yōu)勢就行，抗G-活性更強，起效更快，中樞安全性更好。不用過多提及耐藥問題，因為他們對耐藥關(guān)注度不太高。3、起效更快，優(yōu)于泰能和美平，更加節(jié)省病人費用,怎樣跟神經(jīng)外科醫(yī)生推薦天冊,1、神經(jīng)外科主要強調(diào)中樞安全性是目前上市的碳青霉烯類最好的2、能透過血腦屏障，腦脊液中濃度能達血漿濃度的8~15%，略優(yōu)于美平，在日本用于治療兒童腦膜炎，而泰能不能用于兒童腦

46、膜炎3、對G-是抗菌活性是泰能的1~4倍,天冊的常用科室是哪些,血液科 呼吸科 ICU、普外科 心胸外科/神經(jīng)內(nèi)外科 急診科/干部科其它產(chǎn)量較大的科室移植科、腫瘤科、燒傷科等。建議上量前，先針對泰能、倍能、美平作個統(tǒng)方，看看它們銷量分布情況。,天冊主要適用于哪些患者,經(jīng)驗治療 重度CAP的經(jīng)驗治療 遲