注射用無菌凍干粉末

1、,姓 名,注射用凍干無菌粉末,,目錄,,1,,2,,3,,4,糖皮質激素,注射劑,無菌制劑,粉針劑,,5,冷凍干燥技術,,糖皮質激素,糖皮質激素的基本結構,1,甲潑尼龍琥珀酸鈉,,,,,,,糖皮質激素,糖皮質激素的生物學作用,,,,,,,對物質代謝的影響,對水鹽代謝的影響,對血細胞的影響,對血管的影響,在應激反應中的作用,1,,糖皮質激素,糖皮質激素類藥物的藥理作用,,,,,,,抗炎作用,免疫抑制與抗過敏作用,抗休克作用,抗毒素作用

2、,對物質代謝的影響,1,,允許作用等,,糖皮質激素,糖皮質激素應用實例,1,抗生素聯(lián)合糖皮質激素治療中老年慢性阻塞性肺氣腫： 在COPD治療中對因治療藥物為抗生素，對癥治療藥物有支氣管擴張劑，止咳化痰藥。而當治療不能達到滿意療效時，應用激素沖擊治療 在足量有效的抗菌藥物控制感染前提下，應用糖皮質激素類藥物做輔助治療，因本類藥物可以有效增強機體對有害刺激的耐受能力，可迅速緩解嚴重癥狀，使機體度過危險期，進行治療。,,糖皮質激素,糖

3、皮質激素應用實例,1,糖皮質激素在SARS治療中的應用： SARS肺炎的病理發(fā)現(xiàn)主要為彌漫性肺泡損傷，透明膜形成和肺間質水腫等，正反應機體在受到冠狀病毒侵襲后的超強免疫系統(tǒng)反應，糖皮質激素作為輔助藥物的免疫抑制劑應用在各地醫(yī)院的非典治療當中。,,糖皮質激素,糖皮質激素過量應用引起的后遺癥及不良反應,1,非典后遺癥： 2003年，為了搶救生命，激素類藥物曾被大量用于非典緊急治療，激素的副作用導致部分患者股骨頭壞死。,反跳現(xiàn)象：

4、 糖皮質激素突然停藥或減量過快出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，而致病原復發(fā)或惡化，由于患者對糖皮質激素產生依賴，或糖皮質激素用量不足病情尚未控制所致。,,注射用凍干無菌粉末,甲潑尼龍琥珀酸鈉,,1,,2,,3,,4,1,2,3,4,注射用,無菌,粉末,凍干,甲潑尼龍琥珀酸鈉的劑型要求,注射劑,,注射劑的概述,注射劑： 是指以注射方式應用于人體的一種滅菌或是無菌藥物制劑。注射劑由藥物、溶劑、附加劑及特制的容器所組成。,注射劑,,按劑型的物態(tài)分類,1.液

5、體注射劑： 俗稱“水針”，包括水溶液、油溶液、水或油混懸液、乳狀液。通常采用液體制備工藝，裝入安瓿或多劑量容器中而成。2.注射用粉劑： 俗稱“粉針”，采用無菌操作法或凍干技術制成的粉末制劑，臨用時加滅菌注射用水，溶解或是混懸。,注射劑,,注射劑的特點,1.藥效迅速、作用可靠2.適用于不宜口服的藥物3.適用于不能口服給藥的病人4.可準確局部定位給藥5.較其他液體制劑耐貯存,無菌制劑,無菌制劑：指在無菌環(huán)境中采用無菌操作

6、法或無菌技術制備的不含任何活的微生物的一類藥物制劑。通常用于熱穩(wěn)定差的藥物、蛋白質、核酸和多肽類等生物大分子藥物等。,滅菌制劑與無菌制劑,滅菌制劑：指采用某種物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物的一類藥物制劑。這類制劑通常是先采用適宜的生產工藝將藥物加工成相應的藥物制劑后，再采用適宜的滅菌技術進行滅菌而制備的一類制劑。,無菌制劑,無菌：制劑成品中不得含有任何活的微生物,無菌制劑——"人”篇,遼海人做良心藥，做放心藥,,工作質

7、量,,過程質量,產品質量,,,培訓,產品質量取決于過程質量，過程質量取決于工作質量，而工作質量取決于人的素質，人是GMP實施過程的一個重要因素，其一切活動都決定著產品的質量。,無菌制劑——"人”篇,人是藥品生產過程中最大的污染源,,,,健康,衛(wèi)生習慣,人員著裝,,人員衛(wèi)生操作規(guī)程,無菌制劑——"人”篇,人手消毒：用75%乙醇溶液消毒手套外表面,75%乙醇能夠滲入細菌體內，使組成細菌的蛋白質凝固，起到殺滅細菌的作用。

8、95%乙醇消毒時，因為酒精濃度過高，使蛋白質凝固的作用過強，迅速形成一層薄膜，阻止了乙醇繼續(xù)向菌體內部滲透，細菌內部的細胞結構不能被徹底破壞，無法徹底殺死細菌。乙醇濃度過低，滲透作用過弱，同樣無法達到很好的滅菌效果。,無菌制劑——"機”篇,機就是我們產品形成所涉及的所有廠房、設備、設施。,廠房應遠離交通繁忙道路，遠離大氣污染較重設施廠區(qū)不得有裸土地面，廠房周圍綠化選用不產生粉塵花絮等植被廠區(qū)廠房人與物流走向合理廠房應有

9、適當照明、溫度、濕度和通風廠房、設施應該能夠有效防止其他昆蟲或其他動物的進入應當采取措施防止未經批準人員進入應保存廠房、公用設施、固定管道等圖紙,無菌制劑——"機”篇,機就是我們產品形成所涉及的所有廠房、設備、設施。,設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒滅菌。建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應

10、的操作記錄。,無菌制劑——"機”篇,主要的消毒滅菌方法,,,,化學消毒滅菌法,1.熱滅菌法2.過濾除菌法3.射線滅菌法,物理消毒滅菌法,,1.氣體消毒2.藥液消毒,無菌制劑——"機”篇,,,,干熱滅菌法,熱滅菌法,濕熱滅菌法,濕熱滅菌法：指采用高壓飽和水蒸氣加熱法殺滅微生物的方法。該法具有很強的滅菌效果，能殺滅所有的細菌繁殖體和芽孢。,干熱滅菌法：指采用高溫干熱空氣滅菌的方法。由于干燥狀態(tài)下微生物耐熱性強，必須

11、長時間受高熱的作用才能達到滅菌的目的。其缺點是穿透力若，溫度不均勻，而且滅菌溫度較高，滅菌時間較長，不適用于橡膠塑料及大部分藥品。,無菌制劑——"機”篇,低硼硅玻璃管制注射劑瓶,5全自動濕法鋁蓋清洗機,丁基膠塞,鋁塑組合蓋,無菌制劑——"機”篇,過濾除菌法,指采用過濾法除去微生物的方法，利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。常用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。繁殖型細菌一般>1μm

12、，芽孢≤0.5μm，濾膜孔徑不超過0.22μm，表面過篩作用，有效截留微生物。濾膜材質分為親水性和疏水性兩種，為保證產品無菌，過濾前后要做濾芯的完整性檢測。,無菌制劑——"機”篇,,,,氣體消毒,化學滅菌法,藥液消毒,NaOH滅菌法：強堿可以使細菌蛋白質變性，破壞熱源，主要用于管路的清潔消毒。乙醇（75%）、新潔爾滅等。,VHP傳遞窗：汽化過氧化氫生物滅菌技術是一種在常溫狀態(tài)下將液態(tài)過氧化氫轉換成氣態(tài)過氧化氫，通過復雜的化學

13、反應解離具有高活性的羥基，破壞細胞膜。其主要特點是干燥、作用快速、無毒無殘留等優(yōu)越性。,無菌制劑——"機”篇,空調凈化系統(tǒng),藥品質量除直接反應在藥效和安全性外，還表現(xiàn)在藥品質量的穩(wěn)定性和一致性上，藥品生產過程中如不對生產環(huán)境進行嚴格控制，很容易受到微生物、塵粒等污染或交叉污染。因此在藥品生產過程所處的室內環(huán)境，對空氣的溫度、濕度、潔凈度、壓差的調控，空調凈化系統(tǒng)的應用至關重要。,無菌制劑——"機”篇,空氣凈化過濾器,

14、初效空氣過濾器：用于過濾10μm以上大塵粒和異物，一般由粗、中孔泡沫塑料、滌綸無紡布、化纖組合濾料等作為濾材。初效過濾器主要靠塵粒的慣性沉積，過濾效率一般在20％～30％。中效空氣過濾器：用以濾除1～10μm的懸浮塵粒；一般由中、細孔泡沫塑料、無紡布、玻璃纖維作為濾材。過濾效率一般在30％～50％。,無菌制劑——"機”篇,空氣凈化過濾器,亞高效空氣過濾器：用以濾除1～5μm的懸浮塵粒；效率在90％～99.9％。用作終端過濾器

15、或作為高效過濾器的預過濾，主要對象是5μm以下塵粒，濾材一般為玻璃纖維濾紙、棉短絨纖維濾紙等制品。高效空氣過濾器（HEPA）：用以濾除1μm以下以，控制送風系統(tǒng)含塵量，主要采用超細玻璃纖維濾紙、石棉纖維濾紙作為濾材。,無菌制劑——"機”篇,空氣的濕熱處理原理,空氣加熱器的處理過程：空氣加熱器分為表面式加熱器與電加熱器。表面式加熱器是在管內通熱媒，管外流過空氣；電加熱器是空氣與電阻絲直接接觸加熱?？諝饫鋮s器的處理過程：空氣冷

16、卻器是在管內通入冷媒，管外流過被冷卻空氣的表面式換熱器。若冷媒溫度沒有低于空氣的露點溫度則濕度不變，若冷媒溫度低于露點溫度則水蒸氣冷凝濕度降低。,無菌制劑——"機”篇,空氣的濕熱處理原理,空氣加濕器的處理過程：空氣加濕器分為噴霧加濕，將常溫水噴成水霧加濕與噴蒸氣加濕，將水蒸氣噴入被處理空氣中兩種。吸濕劑處理過程：吸濕劑是用來對空氣進行減濕處理的，分為固體吸濕劑與液體吸濕劑。,無菌制劑——"機”篇,通過空調系統(tǒng)進行

17、臭氧消毒,臭氧在常溫常壓下分子結構不穩(wěn)定，很快分解成氧氣和氧分子，后者有很強活性，對細菌有極強的氧化作用，氧化細菌氧化葡萄糖的酶，破壞其細胞膜，將其殺死。多余氧原子會自行重新結合為氧分子，不存在殘留。臭氧對霉菌、病毒也很有效,無菌制劑——"機”篇,制藥用水的總體要求,在藥品生產加工配制過程中，水是使用最廣泛的物質。藥品的不同給藥方式，決定了水的不同質量等級要求，水通常根據(jù)需要從水系統(tǒng)中獲得，在整個處理、儲存和分配過程中，水的質

18、量（包括微生物學和化學質量）都至關重要。 “熱源”通常由細菌產生，是那些能制熱微生物的代謝產物。細菌內毒素耐熱性強，尺寸小，可通過一般過濾器，但可被活性炭、硅藻土過濾器去除。熱源本身不揮發(fā)，但在蒸餾過程中可被未氣化的水滴帶入蒸餾水中。,無菌制劑——"機”篇,制藥用水供應系統(tǒng),飲用水：飲用水為天然水經凈化處理所得水，其標準必須符合國家對生活飲用水的衛(wèi)生標準。純化水：飲用水經過蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法

19、制得的供藥用的水，不含任何添加劑?？勺鳛榕渲破胀ㄋ幬镏苿┯玫娜軇┗蛟囼炗盟?，不得用于注射劑的配制。注射用水：純化水經蒸餾所得的水，應符合細菌內毒素試驗要求?？勺鳛樽⑸鋭┯玫娜軇?。,無菌制劑——"機”篇,制藥用水的純化方法,混凝：加入分子絮凝劑，使膠體顆粒物聚凝。過濾（砂濾）：去除水中懸浮物和細菌?；钚蕴课剑喝コ６刃〉臒o機膠體、有機膠體、溶解性有機高分子雜質和殘余氯離子。軟化：軟化器是采用鈉型陽離子樹脂中可交換的鈉離

20、子將水中鈣鎂離子交換出來，使原水軟化成軟化水。離子交換：離子交換就是離子交換樹脂上的離子和水中的離子進行等電荷反應的過程。,無菌制劑——"機”篇,制藥用水的純化方法,反滲透：通過施加外壓使?jié)馊芤褐械乃ㄟ^滲透膜。連續(xù)去離子技術（EDI）：EDI在工作中，樹脂分為交換區(qū)與新生區(qū)，在運行過程中雖然樹脂在不斷交換，但電流連續(xù)不斷的使樹脂再生，從而形成動態(tài)平衡，EDI內樹脂不需要化學藥品再生。蒸餾：多效蒸餾水機蒸餾，水被蒸發(fā)，產

21、生蒸汽，蒸氣脫離水，留下溶解顆粒、非揮發(fā)性物質及高分子量雜質。,無菌制劑——"機”篇,注射用水系統(tǒng)消毒方式,巴氏消毒器：以蒸汽或電加熱作為熱源，控制水溫80℃以上，開啟水泵循環(huán)沖刷水處理設備和管道。臭氧消毒器紫外線水中殺菌純蒸汽滅菌過熱水滅菌,無菌制劑——"機”篇,紫外線滅菌法,系用紫外線照射殺滅微生物和芽孢的方法。紫外線殺菌速度快、效率高、效果好，3KW的紫外線照射10s后，對水中大腸桿菌去除率達98%左

22、右。紫外線照射不會改變水的物理化學性質，不會帶來其他外來污染物。能適用于各種水的流量下使用，操作簡單方便。體積小，輕便、耗電低。,無菌制劑——"料”篇,物料管理的目標,預防污染、混淆和差錯；確保存儲條件，保證產品質量； 溫度：冷藏、陰涼、常溫 相對濕度：一般為45%--75% 存儲要求：遮光、干燥、密閉、通風等防止不合格物料投入使用或成品放出；控制物料及成品的追溯、數(shù)量、狀態(tài)、效期。,無菌制劑——

23、"法”篇,法是國家政策法規(guī)，企業(yè)的規(guī)章制度,外部法：包括國家的相關法律、法規(guī)、條例、通知、 辦法、規(guī)定等。如《藥品管理法》、《藥品生產質量管理規(guī)范》內部法：包括公司的各項規(guī)章制度、程序辦法等，涵蓋企業(yè)管理的各個方面，是企業(yè)工作的依據(jù)和標準。如各種標準操作規(guī)程,無菌制劑——"環(huán)”篇,“環(huán)”指藥品生產所處的整個環(huán)境，它包括外部 環(huán)境衛(wèi)生、生產工藝衛(wèi)生以及個人衛(wèi)生,常見的污染形式: 塵粒污染：

24、就是指產品因混入不屬于它的那些塵粒而變得不純凈 微生物污染：就是指微生物引起的污染 遺留物污染：清潔、清場不徹底，未按規(guī)程操作，清潔規(guī)程未經過驗證，驗證數(shù)據(jù)不科學等引起的污染,粉針劑,粉針的質量要求,1.粉末無異物，澄明度檢查合格2.粉末要有一定的細度和結晶度3.無菌、無熱源4.裝量控制在標準裝量的（1±4%）內,粉針劑,適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱不穩(wěn)定的抗生素及生物制品。,冷凍干燥技術,冷凍干燥技術,是

25、將含有大量水分的物料預先進行降溫，凍結成冰點以下的固體，在一定真空條件下使冰直接升華，從而去除水分得到干燥產品的技術。凡是對熱敏感，而且在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，都可采用凍干法制備干燥粉末。,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉,是將灌裝了藥液的西林瓶進行冷凍干燥得到白色至類白色粉末后封口而得。,冷凍干燥技術,冷凍干燥原理,三相點,融化曲線,蒸發(fā)曲線,升華曲線,OA是水—水蒸氣平衡曲線OB是冰—水蒸氣平衡曲線OC是冰—水平衡曲線O點是冰、水、氣的

26、平衡 溫度為0.01℃ 壓力為4.6mmHg,,,,,-40℃飽和蒸汽壓為0.1mmHg,冷凍干燥技術,冷凍干燥原理,a,a點水經恒壓降溫到b點b經恒溫降壓到c點c經恒壓升溫到d點,b,c,d,開始結冰,開始升華,冷凍干燥技術,冷凍干燥的優(yōu)點,1.可避免藥品因高熱而分解變質2.所得產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥 液原有特性3.含水量低，且真空狀態(tài)下干燥，故不易被氧化4.產品劑量準確，外觀優(yōu)良5產品中微

27、粒物質較少，因為污染機會較少,冷凍干燥技術,凍干工藝,冷凍干燥技術,凍干加速劑,在凍干配方中加入適量的叔丁醇后，凍結時會形成針狀結晶；冰晶升華后，留下了管狀通道，使水蒸汽流動阻力大大減小，升華速率顯著提高。叔丁醇是一種小分子醇，分子式為(CH3)3COH，與水完全互溶，具有低毒性、高蒸汽壓，既可以單獨作為凍干溶劑，又可以與水組成復合溶劑,冷凍干燥技術,在藥品水溶液中加入叔丁醇能起到以下作用：,1.可以降低干燥層阻力，從而加速了干燥過程，

28、縮短了干燥時間2.溶解難溶于水的藥品3.使產品具有高的比表面積、好的外觀、并易于復水4.可提高藥品溶液和凍干品的穩(wěn)定性5有一定的抑菌作用,冷凍干燥技術,凍干加速劑—叔丁醇,物料含水量與凍干時間的關系對于5%w/v蔗糖水溶液，不含叔丁醇時，蔗糖溶液干燥需要100個小時，含5%w/v叔丁醇時，蔗糖溶液干燥僅需10個小時，,冷凍干燥技術,凍干加速劑—叔丁醇,凍干蔗糖溶液的掃描電鏡照片,主要是因為不含叔丁醇時，溶液沒有形成針狀結晶，不