注射用復方葒草（凍干粉針）藥代動力學研究.pdf

1、目的：通過注射用復方葒草（凍干粉針）（以下文中簡稱FFHC）在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究，建立測定大鼠生物樣品（血漿、組織、尿液、糞便、膽汁）以及人血漿中原兒茶酸、異葒草素、葒草素、牡荊素、燈盞乙素、木犀草苷和槲皮苷等7個指標成分的超高液相色譜–電噴霧–串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-ESI-MS/MS）分析方法，同時考察FFHC在大鼠體內(nèi)的組織分布、排泄以及人血漿蛋白結(jié)合率等藥動學性質(zhì)。
　　方法：色譜采用Waters BEH C18（2.1

2、 mm×50mm,1.7μm）柱，流動相為0.1％甲酸乙腈-0.1%甲酸水溶液，流速0.35mL/min。質(zhì)譜采用電噴霧電離源（ESI），掃描方式為多反應離子監(jiān)測模式（MRM）。利用上述方法進行了FFHC在大鼠體內(nèi)的藥代動力學、組織分布、排泄實驗以及人血漿蛋白結(jié)合率實驗。大鼠分別靜注給予低、中、高三個劑量的FFHC，在不同時間點取血測定各指標成分在大鼠體內(nèi)的處置過程；大鼠靜注給藥，分別在5min、30min和65min時間點取各組織適量

3、，測定各組織中FFHC的含量；大鼠靜注給藥后分段收集尿液、糞便以及膽汁，測定各成分的排泄量；采用經(jīng)典的平衡透析法測定FFHC人血漿蛋白結(jié)合率，獲得各成分蛋白結(jié)合率數(shù)值以及β、K、n等蛋白結(jié)合率參數(shù)。
　　結(jié)果：建立的生物樣品中各指標成分的分析方法符合相關(guān)技術(shù)要求。各指標成分的t1/2在10.4～71.8min之間、MRT在9.0～60.6min之間、AUC(0-t)為79.8～621mg/L·min、V為2.6～11.0L/kg、

4、CL為0.09～0.3L/min/kg，藥代動力學實驗結(jié)果顯示 FFHC在體內(nèi)的滯留時間較短，消除較為迅速；組織分布實驗結(jié)果顯示FFHC在體內(nèi)分布較為廣泛，具有不均衡的特征，在血流充沛的腎、肺、心等組織分布相對較多，其次分布于胃、脾、肌等組織，而在腦中分布最少，藥物在體內(nèi)組織器官的消除與時間成正相關(guān)性，無蓄積情況；大鼠排泄實驗結(jié)果顯示分別有4.9％～22.6％的原型成分在尿液中排出，而糞便及膽汁中各原型成分的濃度均低于最低定量限，提示腎

5、臟排泄可能為本藥物的主要排泄途徑；血漿蛋白結(jié)合率實驗結(jié)果顯示除原兒茶酸為中度結(jié)合外，異葒草素、葒草素、燈盞乙素等6個指標成分的蛋白結(jié)合率均達70.0％以上，為高度結(jié)合的化合物，提示臨床應重視合并給藥。
　　結(jié)論：建立的分析方法快速、準確、靈敏，可用于FFHC多指標成分在大鼠體內(nèi)的藥代動力學、組織分布、排泄以及人血漿蛋白結(jié)合率實驗研究。FFHC在體內(nèi)消除半衰期較短，體內(nèi)分布較為廣泛無蓄積情況，腎臟排泄可能為其主要排泄途徑，各成分血漿