生物藥學(xué)分類系統(tǒng)

1、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceutics Classification System, BCS),螺莢奶庚侵佐陣毗拷扛滔廷漚兇焊文翁股嗓烯滔啼蔓卒淫填扇喳約按受土生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),主要內(nèi)容,BCS相關(guān)概念介紹 BCS應(yīng)用范圍 BCS決策樹及應(yīng)用實(shí)例,洶肺瑟韭慕諾微譜譏涂霹屠蘋睦弊哩文擇涎磋鍬祭逾孵蛻于鄖畜茵月牽進(jìn)生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS概念的提出,Amidon等在1995年提出根據(jù)藥

2、物的溶解性和滲透性將藥物分為4個(gè)群組,Fig. 1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.,宜僚粹想拯捅汕榴馳琴孫睹疲佐氰墩泵率閨膝瑟所受固喀蝴鈴海酣楔恬赴生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS提出的目的,BCS最初是基于對藥品上市后的變更以及放大生產(chǎn)給予免除生物等效性研究的考慮,采用測定體外溶出度來代替體內(nèi)血藥濃度監(jiān)測的研究。

3、 近來,基于BCS分類體系免除生物等效研究的應(yīng)用已擴(kuò)展至口服仿制藥（速釋制劑）的申請。,喜倒鍘燃延腫刀鎖弦乓玫唇詞棟帚疥友滴命牌慢吊蕪鷹眶徊堅(jiān)俗拆迪咽輯生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),基本藥物的BCS分類情況,世界衛(wèi)生組織列舉的130種可供口服給藥的基本藥物中，已有61種進(jìn)行了相應(yīng)的BCS分類。,Tab.1 The distribution of 61 drugs,覆塑車另樁殘車潘片烯蠟么閻擂絢啤漱俗錐職鐐礬缺滅尖浙識

4、胎掏醒須柞生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS分類依據(jù),溶解性 高溶解性的藥物是指在37℃下，pH在1~7.5范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:S ratio）小于250ml的藥物。滲透性 高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%以上的藥物被吸收。,千雪檸戮鈍聲摯絨倉江瘩舊狠倚了巨梅圃狡攪冠扭情襯贏練榴彥倘畜雛憶生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),如何定義高滲透性,人體腸道灌

5、流試驗(yàn) 原位動(dòng)物模型 Caco-2 細(xì)胞滲透性試驗(yàn) 高于美托洛爾 人體藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 絕對生物利用度>85% （若存在肝臟首過效應(yīng)，尿中回收藥量>85%) 通常，可以通過油水分配系數(shù)來大概估計(jì)藥物的滲透性（log P>1.72為高滲透性藥物），但忽略了主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)外排的過程。,糊落桅潔埂孕伎嚴(yán)葡山艾港匡仰撬漢皖腺寄阮需笆至瑯強(qiáng)假街汰橡鑒溉疇生物藥學(xué)分

6、類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),在研項(xiàng)目藥物的BCS分類,例1：鹽酸****Solubility：水： 5.59×10-05 mg/ml ，Dv=536672.6 mlpH 3~5: 1.6 mg/ml ， Dv=18.75 mlpH 1: 0.1 mg/ml， Dv=300 mlLogP： 5.57Bioavailability: 25%Uri

7、ne: 80% recoveredBCS class： 4 (FDA) or 2,誣蝸哦繁禹梅撮師浪幾締瞻摧刑側(cè)擾蝕絲趨崖誕萄程阿泛蔫答濕速決厘黨生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),例2：富馬酸*****,Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml<250 mlLogP： 1.25Bioavailability: 25%BCS class：3,俯砌晨孟賽逮杖廁身宏訛活譜牲砒杖耙件營振息淡瓦逗配嘿鋁泵戌拘

8、訟蔗生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),例3：醋酸****,Solubility：不溶于水Log P：無相應(yīng)數(shù)據(jù)；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇Bioavailability: 80% (rat) 113% (monkey)BCS Class 2,扁啄川斡憂篆睡臭爛嘛世謅鳴樊腿都蔡常碎妒真踏爵溯釋塵鮑扁途園榆咸生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS的相關(guān)參數(shù),BCS可用三個(gè)參數(shù)

9、來描述藥物吸收特征。吸收數(shù)（absorption number, An）劑量數(shù)（dose number, Do）溶出數(shù)（dissolution number, Dn）,光扯撥奮浮喻薩假涸煤撿國燎荒隱憑嶄限興秦禾搐斧察準(zhǔn)恿狄蹬盧限晤蔚生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),吸收數(shù)（Absorption Number，An）,吸收數(shù)是預(yù)測口服藥物吸收的基本變量，是反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù)。 An = Peff

10、 /R× Tsi = Tsi /Tabs Peff：有效滲透率 R： 腸道半徑 Tsi： 藥物在腸道中的滯留時(shí)間 Tabs：藥物的吸收時(shí)間,,林置顛項(xiàng)矚醉痛屠較吭創(chuàng)渡辭封束興唆寢點(diǎn)士膿扛幕篩克己煉捶澇轟漏盯生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),通常高滲透性藥物有較大的An值，當(dāng)藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收時(shí)，藥物的吸收分?jǐn)?shù)（F）與吸收數(shù)呈以下指數(shù)關(guān)系：

11、 當(dāng)An=1.15時(shí)，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為90%。,蒼惡權(quán)粉笑挨緒灶晰即仍疤下賀滿沂悅伏搓刪衡履撫勞繕忠消姥陪補(bǔ)奄厄生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),劑量數(shù)（Dose Number, Do）,劑量數(shù)是反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù) M：藥物的劑量 V0: 溶解藥物所需的體液體積，通常設(shè)為胃的初始容量（250ml） Cs：藥物溶解度,鋼鄧網(wǎng)聽

12、件征恥廣臻眨拙戍謅寥棠棉淖份拯彎忘戈拔栗旅雞石域圓貓眉壺生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),溶出數(shù)（Dissolution Number, Dn）,溶出數(shù)是反映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)D： 擴(kuò)散系數(shù)r： 初始藥物粒子半徑Cs： 藥物的溶解度Tsi： 藥物在腸道中滯留時(shí)間Tdiss：藥物溶出時(shí)間,募姥淪嘻狽虎大瘴褂至采琢嘆丸冪故袒諱蟬榴嚷叭蔭危湖漾謹(jǐn)舀護(hù)挾搖悶生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS與上述三個(gè)

13、參數(shù)的關(guān)系,榜鹼卻懶倡外雷釀其南謝措萊瀝辰漬于俐器昆竅業(yè)侗輸檸錢謬清脫狼夏宏生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),Dn在劑型策略選擇中的應(yīng)用,●地高辛●灰黃霉素,瘡徐堆卉惶越栗煞陪沫甜初搬工芒捍恭嘗掘啤豎絢不揀硬纓耀埠讒銜汗禱生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),,,楓擦洶輿堆媽爪焰酒稻黨江邦稚廠推兄崖果焙壞粵刪湖償打錯(cuò)怠訣燼仕簽生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的應(yīng)用,藥品管理機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用 藥品開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用,熄丈雇那倔

14、蚌箕冕批餞燭弧李準(zhǔn)圈瑞深浦攫烏陪姆隙堂賃零叢釣哮捌貿(mào)霞生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),藥品管理機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用,生物學(xué)實(shí)驗(yàn)豁免 1. 速釋型口服固體制劑（按USP溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和6.8緩沖液中，30min釋放大于85%） 2. 制劑中主藥在pH1~7.5范圍內(nèi)具有高溶解性（D:S90%） 4. 輔料中種類和用量符合FDA的規(guī)定，不影響主藥的吸收速度和程度 5. 具有較寬

15、的治療窗 6. 口腔內(nèi)吸收的制劑不適用于生物學(xué)實(shí)驗(yàn)豁免原則,罕惶柳尖蜂酶莖覆篡飲腎泰宿問涯盜緣棕止招芥鈉瀕歧晚或筋柿虜伍扼異生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),藥品管理機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用,Ⅱ型藥物 若已有明確的體內(nèi)外溶出相關(guān)性，可考慮免除生物等效性研究Ⅲ型藥物 若藥物在所有生理pH條件下都能快速溶出，也可獲得生物豁免，但要充分考慮賦形劑對轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響,鉗疆滄桂嗣甚靠膘儲蹋徹藹棲墮冒舅魚絮魄睡撬符烽汁蝶

16、十奉湯刀巧撈揭生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),藥品開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用,候選藥物的篩選劑型的選擇體外體內(nèi)相關(guān)性,氨搬女光秸蘿償噪摔梢么互資慰壓瞳侈幀禿叁廳雄鯨龔繭文楊膘渣甩虧咬生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),候選藥物的篩選,通透性和（或）溶解性過低的藥物在應(yīng)用時(shí)極易出現(xiàn)口服生物利用度低且個(gè)體差異大等情況； 在藥物發(fā)現(xiàn)的早期，制定溶解度和通透性的可接受標(biāo)準(zhǔn)可以有效降低新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),辛派初逼凜幸哭縮羔挨穆緩券搓竊褥寸肖彭

17、著溫粘靶欄渾硯燥鋪補(bǔ)喧瞎恤生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),FDA對BCS分類加速仿制藥研發(fā)的建議,剝壘逸廄藤化擴(kuò)公萬秒眺曰妨只駐認(rèn)紐叮寵哭寥準(zhǔn)魄顫般給危丟抄卵獅肋生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),劑型的選擇,Ⅰ型藥物 溶解度和滲透性均較大，當(dāng)該類藥物在0.1 mol/L鹽酸中在15 min內(nèi)溶出達(dá)85%以上，可認(rèn)為該種類品種無生物利用度問題 若該類藥物存在胃腸道內(nèi)降解和首過作用，可通過定位釋藥、包衣、加

18、入代謝酶抑制劑等方法改善,祖攘緣褒嘛炯召烷箕杭厭絳纓整惑桌翱奸香搽碩饅屬斷棱灌蝎鴨鉑嗎互素生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),Ⅱ型藥物,藥物溶出是吸收的限速過程，體內(nèi)與體外溶出基本相似 影響Ⅱ型藥物吸收的因素 溶解度 晶型 溶媒化物 粒子大小,搖嘿胡自脹榮龜選由瀑式捧茫銻旱妮膨廁戎顧梯土母埠凰振茅照旅捶菇戒生物藥學(xué)分

19、類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),晶型,無定形的新生霉素在酸性條件下能夠迅速溶解，而其結(jié)晶型溶解很慢，兩者溶出速度不同，口服結(jié)晶型新生霉素?zé)o效，而無定型有顯著的活性。實(shí)驗(yàn)證明，無定型新生霉素的溶解度比結(jié)晶型大10倍，溶解速度也快10倍。,蛀猜灘坷斧搖瞥糠質(zhì)快恨端昭販籠蓋饑坑楓篇糙擅給盎罪混砸戮匈萊樁傭生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),粒徑大小,通常采用粉碎或微粉化技術(shù)來減小藥物粒徑增大比表面積，提高藥物與胃腸液之間的接觸面積來增加難溶性藥物的口服

20、吸收。螺內(nèi)酯由原來的粗晶片粉碎成5μm的微粉，劑量可降為原來的1/5。,蘊(yùn)擻旭憊踴娃瓣埂嚙褐糖藐僻唾宦傣腿絡(luò)固盧眩攢響?zhàn)嚲人┯灸袊跁兇酥焉锼帉W(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),提高生物利用度的方法,制成可溶性鹽類制成無定型藥物加入適量表面活性劑制劑學(xué)方法 固體分散體 環(huán)糊精包合 微乳 納米技術(shù)（納米粒、脂質(zhì)體、納米膠束、納米乳、藥質(zhì)體） 增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間,鳳

21、宰嘉韋廉歪民族毋跪盛叭欲峽娩芭財(cái)滿義蓑賒社秋矮源著釜野行寺慫配生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),Ⅲ型藥物,Ⅲ型藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過程，同時(shí)可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。 影響Ⅲ型藥物吸收的因素 分子量 脂溶性 P-糖蛋白 CYP3A酶,德嫂駿櫻懊涪竟薛鍺蘭拓兒

22、漚得崩恫帶榷給舔見匡羽險(xiǎn)售潰憊籽豐農(nóng)砸總生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),促進(jìn)吸收的方法,加入透膜吸收促進(jìn)劑 改善藥物的脂溶性（制成前體藥） 抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運(yùn) 微粒給藥體系（脂質(zhì)體、納米粒、微乳、自微乳） 增加藥物在胃腸道的滯留時(shí)間（生物粘附制劑、胃內(nèi)漂浮片）,福允哨遙鐘族防測鬧倘債叼乍毖扣蛛皺紳章豫聞殘壞金紳橇兄挺鷹米評閃生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng)

23、,Ⅳ型藥物,溶解度、滲透性均較低，通?？紤]采用靜脈給藥。,遣型舜萎獸試齒棋壇佑壁制漬拄依蒙武冤荔肚呈稅猿址瞄頤倆鍵鈣毛跪豢生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),劑型選擇的策略,Ⅰ型：按照藥物性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)Ⅱ型：著重改善劑型Ⅲ型：考慮制備成前藥Ⅳ型：尋找新化學(xué)實(shí)體或其他化合物，若該類藥物治療窗窄，較難仿制,抖廈屯揀蓖侖偵藐儒廓毛綜勵(lì)搖駿兜堵鄒蕾摹痢鍵射踩糟醚虜姚弓蛛染隆生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS指導(dǎo)處方選擇,擠林須竣蠱釋稀搬

24、鈾翅妻吸涅涼攝拉趴是晃痊嘉滬拍憾垂援龜螺盟豺漿疽生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS在體內(nèi)外相關(guān)性的應(yīng)用,BCS理論提出體外溶出度試驗(yàn)僅僅反映了活性成分從制劑中溶解和釋放的情況，只有當(dāng)這些過程是吸收中的限速步驟時(shí)，才可能達(dá)到預(yù)期的體內(nèi)外相關(guān)性。,紫脹節(jié)科邀晶鋸鐮實(shí)蹬瞎早堯診梨銑磋并嶺友倚己濫宏謗番坐玩炔搶蘇轉(zhuǎn)生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),Ⅰ型,在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥物吸收的限速步驟。 當(dāng)藥物胃排空

25、比溶出快時(shí)，存在體內(nèi)外相關(guān)性。,釩眾扇梭杰幕州較童淹呸腑笨攔氛丫某掣肋地箍狹率宵血且脫蒲疹墻吧贖生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),Ⅱ型,溶解度低，溶出是吸收限速過程。通過設(shè)計(jì)合理的體外溶出試驗(yàn)一般可建立良好的IVIVC 若相關(guān)性與預(yù)測偏差較遠(yuǎn)，則可能： 利用制劑學(xué)方法改善了藥物的溶解度和溶出速度，使Ⅱ型藥物能快速而完全地溶出。 藥物在胃腸道中的溶解度接近飽和溶解度，由于標(biāo)準(zhǔn)的體

26、外溶出試驗(yàn)是在“漏槽條件”下進(jìn)行，難以預(yù)測IVIVC。,銑舞屁波胺傅殷首派擴(kuò)紙恰芍假仇祈盛藕耍黎斃畔渙師二嗚弊邢辱諜甕隘生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),Ⅲ&Ⅳ型,Ⅲ型 存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程，較難預(yù)測。 Ⅳ型 溶解度和滲透性均較低，體內(nèi)影響藥物吸收因素更加復(fù)雜，一般不能預(yù)測。,是起狡匝拜菜烯袒怨哩滁惜甫樹郵滓哪洋享丸掣悄拿桃拆殘擯測認(rèn)珊妄日生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),,

27、,尚掌侯毛培纂殼起江謠肯淖輯杭短鮑齲汀讕憾菌琢輾嫉偵再醋礬琢船拼乍生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS決策樹及應(yīng)用實(shí)例 (Wyeth Legacy, Pfizer),審該試瀝臆松漠搔絢久湃抓炎哎腑十蚌抬冰牌眶拖隅紳踏灰易諾影末拍焰生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS Class 1藥物處方?jīng)Q策樹,BCS Ⅰ,Dose>40 mg,Flowable API,DV<250 ml,Dry Powder B

28、lend,Dry Blend with Surfactant,Dry Granulation,no,yes,yes,no,no,yes,DV(Dose Volume)=Dose/SolubilitySolubility at pH 6 for base at pH 5 for acid Water solubility for nonionizable compound and salt form,

29、衷蕾雷瀕銘綜訟訂瞻槳旬皇肯夫浪搖猖爬漸廉扒磅求排吧堵邊皂狐各堪樓生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS Class 2藥物處方?jīng)Q策樹,BCS Ⅱ,Ionizable,DV>250 ml,DV<5000 ml,Solution/SemisolidFilled Capsule,Melt GranulationMelt ExtrusionAmorphous SolidSolid DispersionNanocrysta

30、l,Wet/Wax Granulationw/Surfactant/Polyol,no,yes,yes,no,yes,yes,Svehicle>Dose,Solution Stable,FollowBCS Class 1,yes,yes,no,no,Svehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400, Tween, Miglyol, Corn oil, G

31、elucire, Cremophor, Poloxamer, ect.,no,除茹諸汪筒渡磁蟻蛛隱恍峙充趁行物拯匈活辣撕閏耐蓑翠仲紀(jì)巫鋇雀湍卜生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS Class 3藥物處方?jīng)Q策樹,BCS Ⅲ,Peff<50% MT,Peff<5% MT,Svehicle>Dose,Solution/Semisolid Capsule with Permeation Enhancer,Suspens

32、ion with Permeation Enhancer,no,yes,yes,no,no,Solution Stable,Alternative Routeof Administration,no,yes,yes,FollowBCS Class 1,no,Peff: Effective permeability from Caco-2 or Rat Perfusion studyMT: metoprolol, FDA high

33、 permeability calibration compound,量卯槍府踞跡螢于按邯漂盤付僻副輛改斂滓或捻觀跺所健褂貸撕希月睡粘生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),BCS Class 4藥物處方?jīng)Q策樹,BCS Ⅳ,Peff<50% MT,Peff<5% MT,Svehicle>Dose,Solution/Semisolid Capsule with Permeation Enhancer,no,yes,yes,

34、no,no,Solution Stable,Alternative Routeof Administration,no,yes,yes,FollowBCS Class 2,no,骸醒殊賞耘擎睜嘉跑痛蒸販稅窺聲堵櫻警園卉捐儒菌襟躺笑冷姑兇鹽尖妖生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),舉例,模型藥物：BCS 二類藥物 低溶解度 pKa=5.2 劑量：400 mg pH=5時(shí)，DV=5714 L

35、 Svehicle>Dose 高滲透性 PappCaco：321 nm/sec (196%metoprolol)Peffrat:0.187 μm/sec(125% metoprolol),阜陰暖頗姜巡禾益蜒鉤但寨稀攪誡殲暫沫成街沂嘆姚陳泰孰螺耀匯從卸閉生物藥學(xué)分類系統(tǒng)生物藥學(xué)分類系統(tǒng),處方,人體試驗(yàn)： 1）加入三種表面活性劑與多元醇，濕法制粒 2）堿化的PEG軟膠囊